Efectos de la vitamina D en prevención del asma

Efectos de la vitamina D en prevención del asma

Los estudios epidemiológicos sugirieron asociaciones entre la insuficiencia de la vitamina D y el mal control del asma.Autor: Paul E. Pfeffer y Catherine M. Hawrylowicz,  Chest. 2018 May;153(5):1229-1239.

Introducción

La vitamina D ejerce diversas funciones en todo el organismo, incluido el sistema inmunológico. Se sintetiza en la piel expuesta a la luz solar; la menor permanencia al aire libre, una característica de la vida moderna, explicaría en parte la prevalencia en aumento de insuficiencia de vitamina D.
Los estudios epidemiológicos mostraron fuertes asociaciones entre el asma y los niveles séricos reducidos de 25-hidroxitamina D (25[OH]D), el principal precursor en la circulación y el que mejor refleja el estado corporal de la vitamina.
Se observó asma más grave en los pacientes con niveles bajos de vitamina D, pero por el momento se desconoce si las vinculaciones expresan causalidad o causalidad inversa. Es posible que la asociación entre el asma y la vitamina D sea compleja. La información en conjunto avala el papel terapéutico de la vitamina D para la reducción del riesgo de exacerbaciones asmáticas.

Estudios epidemiológicos prospectivos

La mayoría de los estudios tuvieron diseño transversal y compararon la concentración de la vitamina D en relación con el control reciente del asma. Sólo en unos pocos trabajos se evaluaron los efectos de la vitamina D sobre el control futuro del asma.
En el Childhood Asthma Management Program se observó una asociación entre la insuficiencia basal de vitamina D (< 30 ng/ml) y el riesgo de exacerbaciones graves en el transcurso de los cuatro
años siguientes.

Estudios mecanísticos

La vitamina D cumple funciones importantes en la regulación de las respuestas inmunológicas involucradas en la inflamación asmática. 

> Asma desencadenada por alérgenos
La inflamación asmática obedecía esencialmente a reacciones inmunológicas, en respuesta a aeroalérgenos; en este escenario, los linfocitos colaboradores (helper), fenotipo 2 (Th2), los linfocitos B productores de anticuerpos y las células cebadas tenían un protagonismo fundamental.
Los linfocitos Th2 sintetizan diversas interleuquinas (IL), como la IL-4, la IL-5 y la IL-13, involucradas en la etiopatogenia del asma. La IL-4, en particular, induce la síntesis de inmunoglobulina (Ig) E por los linfocitos B.
La IgE se une a las células cebadas y el entrecruzamiento induce la liberación rápida de mediadores proinflamatorios, como leucotrienos e histamina, los cuales provocan obstrucción bronquial y producción de moco.
Las respuestas inmunes adaptativas están reguladas por diversas clases de linfocitos T reguladores (Treg), por ejemplo los linfocitos Treg Foxp3 positivos y los linfocitos Treg que sintetizan IL-10. En los sujetos sanos, ambas subpoblaciones linfocitarias participan en la aparición de tolerancia hacia antígenos no dañinos.
La vitamina D cumple un papel decisivo sobre la función de las respuestas mediadas por linfocitos Treg. En un estudio previo de los autores, el estado de la vitamina D se asoció positivamente con la frecuencia de linfocitos Treg Foxp3 positivos y con los niveles de IL-10 en las vías aéreas de los enfermos con asma.
Asimismo, la estimulación y las señales derivadas de las células dendríticas (CD) determinan la inducción de tolerancia o la aparición de respuestas inflamatorias; la vitamina D regula múltiples funciones de las CD.
In vitro, la vitamina D suprime la síntesis de IgE por los linfocitos B y aumenta la síntesis de IL-10, con inducción de un fenotipo B regulador. En los niños, la deficiencia de vitamina D se asocia con niveles aumentados de IgE específica contra aeroalérgenos.
La vitamina D inhibe la activación de las células cebadas, de modo que reduce la síntesis de histamina y factor de necrosis tumoral alfa; puede aumentar también la producción de IL-10 con propiedades antiinflamatorias.
> Daño epitelial e inflamación asmática mediada por citoquinas
El daño epitelial se acompaña de la liberación de IL-25, IL-33 y linfopoyetina tímica del estroma, que estimulan de manera directa diversos subtipos celulares, entre ellos células linfoides innatas tipo 2 (ILC2) y células cebadas. Las ILC2 sintetizan citoquinas de tipo Th2, por ejemplo IL-5, que inducen inflamación eosinofílica.
La vitamina D modula la respuesta epitelial, en especial mediante la inducción de la síntesis en las células epiteliales bronquiales de ST2 soluble, un supresor de la IL-33, asociada con efectos proinflamatorios sobre las células efectoras, como las células cebadas.
Las infecciones virales inducen la liberación epitelial de IL-33; en el asma, los mecanismos dependientes del fenotipo Th2 alteran las respuestas antivirales. La vitamina D se asocia con aumento de las respuestas inmunológicas antimicrobianas, por medio de diversos mecanismos, entre ellos la mayor producción de péptidos antimicrobianos, como catelicidina, y la autofagia, un mecanismo importante en las infecciones virales y bacterianas.
En un metanálisis, el aporte de vitamina D redujo la incidencia de infecciones agudas del tracto respiratorio, en pacientes seleccionados con asma.
> Asma resistente a esteroides e IL-17
Los mecanismos fisiopatológicos involucrados en el asma resistente a los corticoides serían algo distintos. La colonización de las vías aéreas con bacterias proinflamatorias como Haemophilus influenzae, el estrés oxidativo (asociado con la contaminación del aire) y la deficiencia de vitamina D ejercerían un papel importante en este tipo de asma. La vitamina D aumenta las vías antimicrobianas e induce respuestas antioxidantes.
Los pacientes con asma resistente a los corticoides sintetizan menos IL-10; en estos enfermos, el aporte de calcitriol se asocia con la recuperación de la respuesta clínica e inmunológica de la IL-10. Asimismo, en los pacientes con asma resistente a los corticoides, la IL-17 induciría inflamación neutrofílica patológica, un fenómeno que revierte luego de la administración de vitamina D.
> Vitamina D y remodelado de las vías aéreas
El resultado final de las respuestas inmunológicas anormales en el asma es el remodelado de las vías aéreas, asociado con contracción del músculo liso y secreción de moco a corto plazo, y con remodelado y fibrosis en el largo plazo. La vitamina D evita la proliferación de las células de músculo liso de las vías aéreas.

Trabajos clínicos controlados de vitamina D para el tratamiento del asma

En el Vitamin D Add-on Therapy Enhances Corticosteroid Responsiveness in Asthma (VIDA), la vitamina D no modificó el tiempo hasta la primera exacerbación asmática, pero el análisis realizado con los pacientes que respondieron mostró que por cada 10 ng/ml de aumento en los niveles séricos de 25(OH)D, el índice de fracasos terapéuticos y de exacerbaciones se redujo de manera significativa.
En una revisión y metanálisis Cochrane, los suplementos de vitamina D disminuyeron sustancialmente el índice de exacerbaciones asmáticas graves, en los enfermos con asma.

La heterogeneidad sustancial entre los resultados de los distintos estudios obedecería, sobre todo, a cuestiones metodológicas y, en especial, a los criterios de valoración considerados. En los enfermos con asma, los niveles basales de vitamina D son muy variables.
En los análisis por subgrupos de dos estudios en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el aporte de vitamina D en los enfermos con insuficiencia grave de la vitamina se asoció con efectos beneficiosos.
En otro trabajo se comprobó una interacción significativa entre el estado basal de la vitamina y el beneficio de la vitamina D, en términos de la reducción de las infecciones agudas del tracto respiratorio; sin embargo, los efectos más favorables se observaron en los pacientes con niveles basales de 25(OH)D < 25 nmol/l.
En el estudio VIDA, alrededor de la quinta parte de los participantes asignados al tratamiento con vitamina D3 no lograron niveles séricos de 30 ng/ml o más altos.
Si bien, el índice de exacerbaciones asmáticas no se redujo de manera significativa en la totalidad del grupo asignado a terapia con vitamina D, el análisis exploratorio con la exclusión de los pacientes que no lograron niveles de 25(OH)D3 ≥ 30 ng/ml reveló una disminución significativa en la frecuencia de exacerbaciones en el grupo de tratamiento, respecto del grupo placebo.
Por el momento, no se conoce el esquema óptimo para indicar suplementos de vitamina D. Por ejemplo, en un metanálisis reciente de trabajos en los cuales se aportó vitamina D con el objetivo de evitar infecciones del tracto respiratorio, el tratamiento con dosis regulares se asoció con efectos protectores, mientras que los esquemas con dosis altas en bolo no indujeron protección.
Los dos preparados que se utilizan para corregir los niveles de vitamina D son el ergocalciferol (vitamina D2) y el colecalciferol (vitamina D3); si bien se han realizado pocos estudios con ergocalciferol en el asma, por extrapolación de los hallazgos en otras enfermedades se puede asumir que el colecalcicefol es más eficaz.
Es probable, también, que la corrección del estado de vitamina D mediante la mayor exposición a la luz solar sea más apropiada en el asma, en comparación con los suplementos orales.
El aporte de vitamina D podría ser más útil en los niños respecto de los adultos; por ejemplo, en un estudio se comprobaron asociaciones significativas entre los niveles séricos de 25(OH)D y la sensibilización por IgE hacia múltiples alérgenos en niños y adolescentes, pero no en adultos.
No obstante, una revisión Cochrane reciente no reveló interacciones significativas entre la edad y el beneficio asociado con la vitamina D, en términos de la prevención de infecciones agudas del tracto respiratorio. Es posible que los distintos efectos asociados con la vitamina D en niños y adultos reflejen diferencias inmunopatológicas en el asma de inicio en la niñez, por lo general, asma atópica.
Probablemente, también, algunos efectos favorables de la vitamina D sobre las células y las vías inmunológicas sean de poca relevancia clínica; las terapias con vitamina D podrían ser particularmente útiles en ciertos endotipos de la enfermedad.
Con excepción del asma resistente a los corticoides, los distintos endotipos de asma no han sido estudiados en detalle en los estudios clínicos controlados. Aunque sin duda se requieren más trabajos para responder estos interrogantes, la información en conjunto sugiere que el estado óptimo de la vitamina D es importante en términos de la aparición y la evolución clínica del asma.

Vitamina D en las primeras etapas de la vida y prevención primaria del asma

La deficiencia y la insuficiencia de vitamina D son muy frecuentes en el embarazo y se asocian con preeclampsia, diabetes gestacional y mayor incidencia de infecciones respiratorias y asma en los recién nacidos Se ha sugerido que la vitamina D podría ejercer efectos importantes en la maduración pulmonar durante la vida fetal y neonatal, en la inmunidad y en la protección contra infecciones.
La vitamina D se asocia con la inducción de tolerancia inmunológica, efectos antivirales y antibacterianos y garantiza la maduración pulmonar, de modo que se reduce el riesgo de aparición de enfermedad crónica sintomática de las vías aéreas. Durante la vida intrauterina, la vitamina D regula la expresión de ciertos genes, importantes para el desarrollo pulmonar temprano y tardío.
En el Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood (COPSAC), el aporte de 2800 UI/día de vitamina D3 durante el tercer trimestre del embarazo se asoció con reducción de los trastornos pulmonares en los primeros tres años de vida de los niños; sin embargo, el riesgo de sibilancias persistentes no se modificó.
En el Vitamin D Antenatal Asthma Reduction Trial (VDAART), el aporte de 4400 UI/día de vitamina D3 durante los dos últimos trimestres de la gestación se acompañó de una reducción significativa en la sensibilización alérgica y tendió a disminuir la incidencia de sibilancias recurrentes y asma en los niños, hasta los tres años de vida. No obstante, los aspectos metodológicos complican la interpretación de los hallazgos en los estudios de prevención primaria.
En un análisis secundario del VDAART, los niños nacidos de madres tratadas con dosis altas de vitamina D y que presentaron niveles de 25(OH)D de 30 ng/ml o más altos en el momento del reclutamiento tuvieron una reducción significativa de sibilancias recurrentes y asma en el transcurso de los primeros tres años de vida.
En cambio, los niños de mujeres que recibieron suplementos con altas dosis y que tenían deficiencia de la vitamina D al inicio (entre las semanas 10 y 18 de la gestación) no obtuvieron beneficios importantes.
Es posible, también, que la deficiencia materna de vitamina D genere cambios epigenéticos en la descendencia, asociados con resistencia relativa a la vitamina D. Por lo tanto, las medidas destinadas a lograr el estado de suficiencia de la vitamina antes de la concepción deben considerarse una prioridad.
Cabe mencionar que incluso con el aporte de grandes cantidades de vitamina D no todos los pacientes incluidos en los estudios de prevención primaria lograron niveles normales (el 75% en el VDAART y el 81% en el COPSAC). Probablemente, los diferentes individuos requieran dosis distintas para lograr la suficiencia de
la vitamina.
Se requieren estudios a largo plazo para conocer con precisión los efectos del aporte de vitamina D sobre el riesgo de asma, una enfermedad que por lo general se diagnostica después de los primeros tres años de vida.
En una cohorte de alto riesgo de Australia, la deficiencia de 25(OH)D en la primera infancia se asoció con riesgo aumentado de asma persistente, posiblemente como consecuencia de las influencias de la vitamina sobre la susceptibilidad temprana a la sensibilización alérgica, la colonización del tracto respiratorio superior por bacterias patógenas o ambos fenómenos.

Conclusiones

La información epidemiológica global sugiere una asociación deletérea entre la insuficiencia de vitamina D y el asma; la vitamina D ejercería beneficios en la regulación de diversos aspectos de los mecanismos fisiopatogénicos del asma.
Desde el punto de vista clínico, sin embargo, se requieren más investigaciones de buen diseño para establecer conclusiones definitivas sobre los efectos del aporte de vitamina D en prevención primaria y secundaria del asma.

SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica

Efectos fisiológicos y psicológicos del estrés

Efectos fisiológicos y psicológicos del estrés

La exposición sostenida a un agente estresor provoca cambios estructurales en la corteza prefrontal, el hipocampo y la amígdala; deterioro cognitivo; y aumento de la resiliencia, de la adaptación y de la sensibilidad a nuevos estresores

Autor: Oken B, Chamine I, Wakeland W Fuente: Behavioural Brain Research 282:144-154, Abr 2015 A Systems Approach to Stress, Stressors and Resilience in Humans

Resumen: El estrés induce la secreción de citoquinas, corticotropina y cortisol y noradrenalina. La exposición sostenida a un agente estresor provoca cambios estructurales en la corteza prefrontal, el hipocampo y la amígdala; deterioro cognitivo; y aumento de la resiliencia, de la adaptación y de la sensibilidad a nuevos estresores.

Introducción
La ciencia de sistemas representa los estados fisiológicos del ser humano en un contexto dinámico en el que existe la cuenca del atractor, que simboliza una situación o condición saludable, susceptible de ser modificada, de manera aleatoria, por agentes estresores (alteraciones intrínsecas o extrínsecas [factores ambientales]).
Los estresores ambientales significativos pueden provocar, en las personas con escasa resiliencia, el desplazamiento del atractor, que implica la estabilidad psicológica, a un estado en el cual el atractor representa una condición anómala, como el trastorno por estrés postraumático (TEPT).
En contraposición, el sistema dinámico que representa a un individuo resilientese caracteriza por volver a la estabilidad psicológica luego de la alteración provocada por el agente estresor. No obstante, si bien este sistema regresó a su estado inicial, la respuesta al factor estresante puede desencadenar una modificación en su funcionamiento.
Dicha modificación comprende una menor capacidad para volver al estado saludable y mayor sensibilidad a un nuevo agente estresor debido a que el sistema se ha desplazado a una posición cercana a la cuenca de un atractor que implica condiciones anómalas o presenta una cuenca del atractor (estabilidad fisiológica y psicológica) reducida.
Por su parte, el estrés de baja intensidad induce conductas necesarias o beneficiosas para la vida del ser humano, como la búsqueda de alimento en respuesta al apetito o las alteraciones ambientales que interpelan los procesos cognitivos a largo plazo.
Sin embargo, la experiencia de niveles significativos de estrés, que redunda en una condición crónica de estrés psicológico o fisiológico, es contraproducente para el funcionamiento del organismo, ya que aumenta la propensión a sufrir afecciones cardiovasculares y trastornos psiquiátricos (trastornos de la alimentación, abuso de sustancias, TEPT y alteraciones del sueño) y neurológicos (enfermedad de Parkinson y esclerosis múltiple).
El objetivo de la presente revisión fue describir las consecuencias fisiológicas y psicológicas del estrés.

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Efectos del estrés en el organismo
Los sistemas implicados en la respuesta del cerebro al estímulo estresante son:

• el sistema inmunitario
• el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HHS)
• el sistema nervioso autónomo (SNA), rama simpática (SNS)

Ante un agente estresor aumentan la frecuencia cardíaca y la presión arterial debido a la estimulación del SNS por la activación de señales catecolaminérgicas en el sistema nervioso central (locus cerúleo, noradrenalina, SNS).
Asimismo, en respuesta al estrés, se produce una mayor secreción de neurohormonas hipotalámicas, como el factor liberador de corticotropina (hormona ACTH) y citoquinas del sistema inmunitario. Los diferentes mensajeros químicos, liberados en respuesta al estrés (noradrenalina, cortisol, ACTH y citoquinas), ejercen un efecto directo en el cerebro mediante la interacción con sus receptores presentes en las diferentes estructuras nerviosas (amígdala, corteza prefrontal e hipocampo), en lo que constituye un mecanismo de retroalimentación que, con frecuencia, activa las señales inhibitorias.

Estos procesos comprenden la respuesta fisiológica al estrés, que se produce en conjunción con la activación del sistema límbico y de la neocorteza, la cual modula el surgimiento de emociones y recuerdos de situaciones que condicionan la intensidad de la emoción.

Las alteraciones del medio interno (niveles elevados de glucosa, procesos infecciosos, entre otros), del ambiente (condiciones climáticas adversas) o de las interacciones sociales (desarrollo en un entorno difícil, experiencia de discriminación, pérdida de un vínculo de trascendencia emocional o problemas económicos) comprenden factores estresantes que desafían la homeostasis del sistema dinámico que constituye el ser humano.
Los estresores producen cambios de estados en el sistema que deben ser regulados de manera activa y restringidos en sus efectos (concepto de homeostasis) por medio de la activación de diversos mecanismos que aseguran la preservación de su funcionamiento.
Asimismo, el mantenimiento activo de la homeostasis constituye la alostasis; sin embargo, un factor estresante que perdura en el tiempo y que determina que el sistema alterado deba volver de manera reiterada a su estado de equilibro inicial provoca la carga alostática, lo que implica el establecimiento de cambios funcionales en el organismo.
A su vez, el efecto del estresor en el organismo, a corto plazo (estrés agudo), puede corroborarse mediante la detección de glucocorticoides (cortisol libre), ACTH y factor liberador de corticotropina, o de cambios en los procesos regulados por el SNA, como la frecuencia respiratoria y cardíaca, la variabilidad de la frecuencia cardíaca, la actividad electrodérmica, la temperatura y la presión arterial.
Estos cambios regulados por el SNA pueden ocurrir en respuesta al estrés crónico, como también la liberación de cortisol al despertar y la oscilación en la concentración de distintos mensajeros químicos.

Concepto de UTILIDAD en biología de sistemas La utilidad es esencialmente lo mismo que el éxito del organismo (por ejemplo, la vida, la procreación o, en el caso de los humanos, ganar dinero). La salud a largo plazo es un foco importante de la definición de utilidad relacionada con el impacto relacionado con el estrés en la salud humana. Si bien la utilidad es el beneficio para la persona (o genes), el beneficio también depende del entorno, es decir, el cálculo específico de la utilidad varía con el entorno y el curso temporal en el que se calcula.   Durante la guerra, la utilidad es más inmediata, quizás simplemente sobreviviendo hasta el día siguiente con un descuento muy alto para situaciones futuras. Por lo tanto, la utilidad de una respuesta a un factor estresante depende del entorno y del grado de descuento de una persona en los eventos futuros. Por lo tanto, el cálculo de la utilidad en diferentes entornos dependerá de las recompensas y penalidades en el entorno actual y de la duración del tiempo y la ponderación diferencial utilizada para calcular la utilidad.

Marcadores alostáticos: Las modificaciones funcionales provocadas por el estrés incluyen la mayor producción de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno debido a alteraciones metabólicas que comprometen las estructuras celulares, liberación de dehidroepiandrosterona (DHEA: hormona que antagoniza al cortisol) y mineralocorticoides y, en el caso particular del estrés crónico, modificaciones en los telómeros de los cromosomas, en la expresión de los genes y en la secreción de las citoquinas.
Por otra parte, la respuesta al estrés de los diferentes sistemas es secuencial; el SNA permite una preparación rápida del organismo ante situaciones adversas, que en los animales representa la reacción de pelea o huida, y requiere la liberación de catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) y el aumento de la frecuencia cardíaca, de la presión arterial y de la actividad electrodérmica.
Así, en escasos segundos el SNA activa los mecanismos necesarios para asegurar la disponibilidad de nutrientes y energía en el organismo, y también la activación del estado de alerta mediante la acción de la noradrenalina en el cerebro.
En una segunda instancia, se activa el eje HHS, lo que redunda en la secreción de cortisol, cuya concentración máxima se detecta luego de 15 a 30 minutos de percibir el estímulo estresante. Esta hormona modula la respuesta del cerebro al interaccionar con sus receptores en diversas estructuras (neocorteza, núcleo paraventricular del hipotálamo, hipófisis y cerebelo).
Los cambios genéticos y del sistema inmunitario antes mencionados se producen en respuesta a un estímulo estresante que permanece en el tiempo. No obstante, existen ciertos genotipos, como el 5-HTTLPR, cuya expresión compromete el transporte de serotonina, la cual se encuentra asociada con una mayor sensibilidad a los estresores (neurosis).
Asimismo, los mensajeros químicos liberados en respuesta al estímulo estresante provocan cambios en los procesos cerebrales. La unión de los glucocorticoides a sus receptores en las diversas estructuras cerebrales puede modular la expresión de genes que codifican proteínas implicadas en el metabolismo, la producción de energía, la respuesta a las moléculas de señalización, la degradación de neurotransmisores y la arquitectura neuronal.
Los estados permanentes de miedo y el TEPT provocan modificaciones estructurales en diversas regiones cerebrales, como la corteza prefrontal y el hipocampo (reducción del tamaño inducido por la acción continuada del cortisol) y la amígdala (aumento en diferentes áreas de esta estructura).
En conjunción con estos cambios, se produce la alteración funcional de laamígdala y de las áreas del lóbulo frontal a las cuales proyecta (reducción de las señales inhibitorias).
Las alteraciones funcionales se manifiestan en el deterioro de las facultades intelectuales (función ejecutiva, velocidad de procesamiento, memoria y atención), proceso que se agudiza en las personas de edad avanzada.
Sin embargo, la exposición puntual a estresores ambientales permite aumentarla capacidad de resolución del individuo ante nuevas situaciones estresantes y disminuir su sensibilidad, al estimular el uso de las diferentes facultades intelectuales y potenciar el aprendizaje.
Así, los factores estresantes pueden provocar cambios funcionales en el organismo que aumentan la resiliencia, es decir, la capacidad de sobreponerse a situaciones adversas y volver al estado de equilibrio.
La percepción del estímulo estresante se encuentra condicionada por la exposición previa a estresores y el efecto consecuente en los procesos cognitivos (atención y memoria). Asimismo, la carga alostática y el estrés crónico reducen la capacidad de los diferentes sistemas del organismo de regresar a su estado inicial luego alterarse por la exposición al estresor.
Existen terapias mente-cuerpo y de biorretroalimentación que promueven la capacidad del ser humano de regresar a un estado saludable luego de la alteración provocada por un estresante ambiental y de reducir la inducción de mecanismos del estrés por las emociones, en ausencia del estímulo estresante, y las asociaciones de situaciones adversas experimentadas con vivencias actuales mediante la aplicación de determinadas técnicas cognitivas.

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Conclusión
Los estresores ambientales que provocan alteraciones en los sistemas del organismo de manera sostenida, como sucede en el estrés crónico, determinan cambios funcionales (conductuales y fisiológicos) que redundan en un aumento de la resiliencia, la adaptación y la sensibilidad a nuevos factores estresantes, o el establecimiento de un estado anómalo (trastornos psiquiátricos).

Transtornos de la marcha

Trastornos de la marcha

Enfoque pragmático para examinar la marcha y discutir las características clínicas de los trastornos de la marcha común y sus etiologías subyacentes.Autor: Jessica M. Baker The American Journal of Medicine, June 2017. Vol131, No 6

Introducción
Los trastornos de la marcha son comunes y  contribuyen significativamente a la morbilidad debido a las caídas, y puede dar pistas sobre las enfermedades que ocurren en todos los sitios del sistema nervioso, haciendo que el examen de la marcha sea uno de los más complejos, siendo una parte muy reveladora del examen neurológico.
La marcha anormal es particularmente frecuente en los ancianos, afectando aproximadamente a 1 de cada 3 personas >60 años que viven en la comunidad.
Los trastornos de la marcha en esta población se asocian con una disminución de la calidad de vida y la necesidad de la atención domiciliaria de enfermería, pudiendo ser un indicador de progresión a la demencia en individuos con deterioro cognitivo leve.
La presencia de debilidad de las piernas, desequilibrio, inestabilidad en los pies, o múltiples caídas puede insinuar un trastorno de la marcha subyacente. El pronto reconocimiento, el examen y la clasificación de los trastornos de la marcha es por lo tanto de suma importancia.

Fisiología y ciclo de la marcha

Las anomalías de cualquier parte del sistema nervioso pueden dar lugar a un trastorno de la marcha

La marcha normal requiere un control preciso de los movimientos de las extremidades, la postura y el tono muscular, un proceso extraordinariamente complejo que involucra a todo el sistema nervioso. Grupos especializados de neuronas de la médula espinal y del tronco encefálico generan una actividad rítmica que estimula las neuronas motoras que activan los músculos de las extremidades.

La corteza cerebral integra la participación de los sistemas visual, vestibular y propioceptivo; por otra parte, se recibe información adicional del tronco encefálico, los ganglios basales, el cerebelo y las neuronas aferentes que llevan señales de los receptores propioceptivas del estiramiento muscular (que pueden estar dañadas en las neuropatías periféricas).

En conjunto, estos sistemas permiten a las personas caminar no solo en línea recta y sin obstáculos sino también adaptar su modo de andar para evitar obstáculos y ajustar la postura para mantener el equilibrio. Por lo tanto, las anomalías de cualquier parte del sistema nervioso pueden dar lugar a un trastorno de la marcha.

El ciclo de la marcha comienza cuando un talón golpea el suelo. Facilitado por la postura de la pierna derecha, el peso corporal se desplaza hacia adelante a medida que la pierna izquierda se flexiona en la cadera y las rodillas, balanceándose hacia delante, para finalmente golpear el suelo con el talón izquierdo. El peso luego se desplaza hacia adelante en la pierna izquierda, mientras que la pierna derecha se balancea hacia adelante y nuevamente golpea el suelo.

Por lo tanto, mientras una pierna está en fase de apoyo, la opuesta está en la fase de balanceo. Los periodos de doble soporte, durante los cuales ambas piernas hacen contacto con el suelo, normalmente corresponden aproximadamente al 10% del ciclo de la marcha, pero en muchas marchas anormales, este período aumenta para compensar la inestabilidad.

El ciclo de la marcha. La pierna derecha está sombreada en gris. El ciclo está dividido en fases de postura y oscilación. Durante la postura, el peso corporal se desplaza a la pierna delantera y se balancea hacia adelante, para fianlmente hacer contacto con el suelo con el talón. Las casillas sombreada indican períodos de doble apoyo, en los que tanto las plantas izquierda como derecha hacen contacto con el suelo.

Rigth heel strike: El talón derecho golpea. Left Toe Off: dedos del pie izquierdo se levantan. Left Leg Swing: pierna izquierda se balancea. Left Heel Strike: talón izquierdo golpea. Right Tioe Off: dedos del pie derecho se levantan. Right Leg Swing: pierna derecha se balancea. Right Heel Strike: talòn derecho golpea. Right lEG STANCE: posiciòn de la pierna derecha. LEFT LEG STANCE. Posiciòn de la pierna izquieda.

Terminología que describe el ciclo de la marcha

Gait cycle: ciclo de la marcha. Step Width:amplitud del paso. Step length: longitud del paso.  Stride lenght: longitud del tranco.

Examen de la marcha

El examen de la marcha proporciona una visión importante del estado funcional del individuo, y mucho será lo que se pierde si la evaluación se limita ¡al examen en la habitación!

El examen de la marcha comienza con la observación del paciente mientras camina desde la sala de espera hasta el consultorio mismo. El entorno ideal para un examen formal de la marcha es un pasillo largo y despejado, con suficiente distancia como para llegar a una velocidad de marcha cómoda, con buen balanceo de los brazos.

Las manos deben estar libres, excepto por los dispositivos de ayuda necesarios. Se debe observar al individuo mientras camina en línea recta, pero también notar cualquier dificultad para levantarse de la silla, iniciar la marcha o girar.

El examen de la marcha proporciona una visión importante del estado funcional del individuo, y mucho será lo que se pierde si la evaluación se limita ¡al examen en la habitación! Se debe tomar nota de la velocidad (distancia recorrida en un tiempo dado) y la cadencia (pasos/minuto).

La longitud del paso mide la distancia recorrida durante la fase de balanceo de una sola pierna. La amplitud del paso o base es la distancia entre ambos pies durante la marcha.

También se debe tomar nota de la postura, el balanceo de los brazos, la altura de cada paso, la rigidez de la pierna o si en cada paso da tumbos hacia los lados. La fuerza muscular, el tono muscular, la sensibilidad y los reflejos de las piernas pueden proporcionar más pistas sobre la etiología muscular del trastorno de la marcha. Se probará el signo de Romberg pidiendo al paciente que se detenga con los pies juntos y los ojos cerrados; se considera positivo (anormal) si el cierre de los ojos provoca una caída.

Se debe probar la marcha en tándem pidiendo al paciente que haga al menos 10 pasos tocando l punta del pie con el talón, como si caminara sobre una cuerda floja. Caminar con el talón o los dedos de los pies puede desenmascarar una debilidad distal sutil, que podría pasar desapercibida por las pruebas de confrontación directa.

Representación gráfica de los trastornos de la marcha clásicos. Largo y ancho de paso normal.

Características clínicas y etiología de los trastornos de la marcha

Los trastornos de la marcha pueden ser de origen neurológico o no neurológico. Las causas comunes no neurológicas incluyen la artrosis de la cadera y la rodilla, deformidades ortopédicas y pérdida visual; las personas pueden reducir el tiempo de postura de la extremidad afectada para reducir el dolor, lo que resulta en una marcha asimétrica antiálgica.

La longitud del paso acortada levemente, la disminución de la velocidad, el ligero aumento de la base y la duplicación del tiempo de soporte son características del envejecimiento normal, pero también se observan como una respuesta a la sensación de inestabilidad, ya sea intrínseca (por ej., desequilibrio) o extrínseca (por ej., al caminar sobre el hielo).

Al intentar estabilizarse, las personas pueden caminar con las manos extendidas. Esta marcha prudente es inespecífica, pero también puede anunciar un trastorno de la marcha neurológico subyacente.

Significado clínico  • Los trastornos de la marcha aumentan el riesgo de caídas y a menudo son el resultado de una condición neurológica subyacente.  • Las características específicas de la marcha anormal resultan de la combinación de un déficit con el intento de compensarlo.  • Muchos trastornos de la marcha son fácilmente tratables con terapias específicas, como la terapia dopaminérgica para la enfermedad de Parkinson o la derivación del líquido cefalorraquídeo para la hidrocefalia normotensiva.  • La fisioterapia y los dispositivos de apoyo pueden mejorar la movilidad y disminuir el riesgo de enfermedad.

> Marcha espástica

El movimiento espástico está provocado por lesiones en el tracto corticoespinal, en cualquier nivel y puede ser unilateral o bilateral. Cuando es unilateral, la pierna afectada se sostiene en extensión y flexión plantar, y el brazo ipsilateral suele estar flexionado.

Durante la fase de balanceo, en cada paso, la pierna afectada presenta un movimiento de circunvalación. Las causas comunes son la apoplejía u otras lesiones unilaterales de la corteza cerebral.

Si es bilateral, la marcha espástica puede parecer rígida o en tijera debido al tono aumentado en el músculo aductor, de modo que las piernas casi se tocan en cada paso.

Las causas comunes de la marcha espástica bilateral (paraparesia espástica) son la parálisis cerebral, la mielopatía espondilótica cervical y la esclerosis múltiple, entre muchos otras, y a menudo se acompañan de signos de mielopatía, como disfunción del intestino y la vejiga, hiperreflexia y signo de Babinski.

La eficacia para mejorar la marcha de los agentes antiespásticos, como el baclofeno o la tizanidina, es variable, pero pueden reducir los espasmos dolorosos. En casos de espasticidad, pueden ser útiles las inyecciones de toxina botulínica.

> Movimientos neuromusculares

La debilidad de los músculos de las extremidades inferiores puede manifestarse como un trastorno de la marcha. La marcha de pato puede verse en casos de debilidad muscular proximal, como en la miopatía. En la marcha normal, los músculos glúteos sirven para estabilizar la pelvis, elevando el lado que no soporta el peso con cada paso.

Con la debilidad de estos músculos, y particularmente el glúteo medio, la inestabilidad de la cadera que soporta el peso hace que la cadera opuesta caiga (signo de Trendelenburg). Esto lleva a un movimiento excesivo del tronco de lado a lado, dando la denominada “marcha de pato”. Los individuos con debilidad muscular proximal suelen tener dificultad para levantarse de una silla sin usar sus brazos.

La marcha en steppage está causada por la debilidad de la dorsiflexión del tobillo, lo que provoca la caída del pie. Los individuos elevan más la pierna, que se balancea más arriba para compensar la incapacidad que tienen los dedos de los pies de despejar el terreno con cada paso; en su llegada al suelo, el pie produce un efecto de bofetada.

La debilidad de la dorsiflexión del tobillo puede apreciarse en el examen físico, mediante pruebas directas, aunque la debilidad más sutil puede ponerse en evidencia al pedir al individuo que camine sobre sus talones.

La caída del pie puede ser bilateral, como sucede en la polineuropatía periférica, o puede ser unilateral. Las causas comunes incluyen la radiculopatía L5 o la neuropatía peronea, que puede diferenciarse de la anterior porque la inversión de tobillo en el examen físico está preservada.

La electromiografía con estudios de conducción nerviosa puede ayudar al diagnóstico. Las personas con caída del pie pueden beneficiarse de órtesis del tobillo y el pie, que estabiliza el tobillo en una posición neutra.

> Marcha parkinsoniana

La marcha parkinsoniana es uno de los trastornos de la marcha más comunes en la vejez. La apariencia clásica de "arrastrar" está causada por una disminución tanto de la longitud como de la altura del paso; la postura está encorvada, se reduce la oscilación del brazo y la base es de angosta a normal.

Los giros parkinsonianos se caracterizan por la rotación simultánea de la cabeza, el tronco y la pelvis, lo que se denomina giro en bloque; en los individuos normales, la cabeza gira primero, seguida por el tronco y luego por la pelvis.

Al comienzo, la enfermedad de Parkinson es asimétrica, por lo tanto, el balanceo del brazo y la longitud del paso disminuyen más en el lado afectado. El acto de arrastrar en forma asimétrica suele manifestarse por el sonido de frote que produce un pie más que el otro.

El temblor parkinsoniano (en reposo) puede activarse durante la caminata. La longitud del paso, la velocidad, el balanceo del brazo y la velocidad de giro mejoran con el tratamiento dopaminérgico.

La marcha congelada y festinada (acelerada) son características de los casos más avanzados de la enfermedad de Parkinson. La congelación se define como "un episodio de incapacidad (de segundos de duración) para generar pasos efectivos a pesar de la intención de caminar.

Si los pies del paciente están pegados al piso, a menudo se asocia con temblor de las piernas. La congelación comúnmente se observa al iniciar la marcha, al girar o al acercarse a su destino; también puede ser provocada por las características del entorno, como pasillos angostos, puertas o incluso grandes multitudes.

La congelación es un contribuyente importante al riesgo de caídas. Se puede mejorar optimizando los medicamentos dopaminérgicos. Si la congelación persiste, los síntomas pueden mejorar con señales visuales o auditivas. Por ejemplo, los pacientes pueden evitar o superar la congelación mientras caminan conscientemente sobre una línea marcada en el piso, o marchando al ritmo de un metrónomo.

El haz de láser producido por un accesorio colocado en el bastón o el andador puede ser una intervención particularmente efectiva. La festinación describe un fenómeno en el que los pasos se vuelven cada vez más rápidos y cortos, de modo que la marcha parece una carrera. El centro de gravedad se adelanta. La festinación puede preceder a la congelación, pero también se produce en forma independiente y contribuye al riesgo de caída.

> Marcha atáxica cerebelosa

Las lesiones del cerebelo provocan movimientos irregulares e incordinados denominados ataxia. La ataxia de las extremidades (ataxia apendicular, que puede evaluarse con la prueba dedo-nariz-dedo) es típicamente causada por lesiones de los hemisferios cerebelosos, mientras que la ataxia de la marcha (ataxia troncal) es causada por lesiones en la línea media del vermis cerebeloso.

En su forma más leve, la ataxia cerebelosa solo puede manifestarse como dificultad con la marcha en tándem; las personas pueden tambalearse o caerse cuando se le les pide caminar sobre los talones. En la forma más grave, la marcha es de base amplia (para compensar la inestabilidad), la longitud del paso es variable, los giros son inestables y hay frecuentes sacudidas o desviaciones de lado a lado.

Los síntomas no empeoran claramente con el cierre de los ojos. Los dispositivos de soporte, como un andador, pueden disminuir el riesgo de lesiones por caídas.

La gran variedad de diagnósticos diferenciales de la ataxia cerebelosa puede reducirse teniendo en cuenta el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas; una causa común de ataxia aguda es el accidente cerebrovascular; los trastornos autoinmunes u otras condiciones inflamatorias suelen ser subagudas y, las condiciones neurodegenerativas o el alcohol, pueden causar ataxia cerebelosa crónica. En general, las imágenes cerebrales están justificadas.

> Marcha atáxica sensorial

Los Individuos con déficits propioceptivos (sentido de la extremidad y la articulación)) son incapaces de sentir la posición de sus pies en relación con el suelo, lo que resulta en un andar inestable.

La postura es de base amplia, con una longitud del paso acortada y una pisada fuerte que golpea el suelo. Las señales visuales pueden compensar parcialmente los déficits propioceptivos, de manera que los individuos afectados suelen mirar hacia abajo para ver sus pies mientras caminan.

El modo de andar empeora dramáticamente en la oscuridad o con los ojos cerrados, una característica útil para diferenciar la ataxia sensorial de la cerebelosa. El signo de Romberg está presente.

La marcha atáxica sensorial está causada por lesiones de los nervios periféricos o de la médula espinal de la columna lumbar, con sífilis o deficiencia de vitamina B12. La posición de las articulaciones y la sensibilidad vibratoria están disminuidas en las extremidades inferiores; la arreflexia sugiere la presencia de una neuropatía periférica. Muchos pacientes mejoran con fisioterapia.

> Marchafrontal

Los trastornos de la marcha de la parte superior comprenden un tipo de movimientos causados por lesiones del tracto corticoespinal, ganglios basales, cerebelo o sistemas neuromusculares.

Entre los trastornos más comunes de este tipo se halla la marcha frontal, típicamente causada por lesiones de los lóbulos frontales. La característica principal es la alteración del equilibrio, y al igual que la ataxia cerebelosa sensorial, el ancho del paso también se amplía.

La longitud del paso se reduce y es variable, y la altura del paso se ve disminuida. Una característica destacada es la dificultad para iniciar la marcha: cuando el individuo intenta comenzar a caminar, los pies pueden parecer pegados al suelo, una característica que también puede ocurrir en forma aislada. Es común la congelación durante los giros. Estas características conducen a que clásicamente esta marcha se describa como  "magnética".

Las causas comunes son la enfermedad microvascular de la sustancia blanca, las demencias vasculares o neurodegenerativas y la hidrocefalia de presión normal (HPN); esta última puede ir acompañada de deterioro cognitivo e incontinencia urinaria y debe ser excluida por imágenes.

Solo una pequeña proporción de personas con HPN presentan la tríada completa, por lo que el grado de sospecha debe ser elevado cuando se detectan ventrículos agrandados y trastorno de la marcha compatible.

Las anomalías de la marcha son una característica temprana de la HPN y también son las que tienen más posibilidad de responder a la derivación del líquido cefalorraquídeo. Para los individuos con marcha frontal no causada por HPN, la fisioterapia y los dispositivos de apoyo pueden mejorar la ambulación y disminuir el riesgo de caídas.

Representación gráfica de los trastornos de la marcha clásicos. Largo y ancho de paso normal.

> Trastorno funcional de la marcha (psicógena)

Los trastornos funcionales, formalmente denominados "psicógenos", con frecuencia ocurren simultáneamente con otros trastornos neurológicos funcionales y son comunes en la práctica clínica. Aunque su presentación es heterogénea, típicamente tienen un inicio abrupto, fluctúan con el tiempo y son tanto sugestionables como de fácil distracción. Los patrones comunes incluyen el excesivo enlentecimiento de la marcha o el pandeo (inestabilidad elástica) de las rodillas, generalmente sin caídas.
Las torsiones anormales o las contracciones musculares pueden parecerse superficialmente a la distonía. La astasia-abasia describe la incapacidad para pararse o caminar sin apoyo, a pesar de la capacidad de las piernas para moverse normalmente en otras situaciones.
Es característico de los trastornos funcionales las posturas raras e ineficientes que, si bien parecen inestables, pero no resultan en caídas. Los trastornos del estado de ánimo están presentes en un gran número de pacientes, pero su presencia no es necesaria para el diagnóstico.
El diagnóstico de trastorno funcional no debe hacerse solo por la exclusión de una patología orgánica sino porque se identifican inconsistencias internas o distracción. Por ejemplo, los trastornos funcionales o la inestabilidad postural pueden normalizarse cuando se le pide al individuo que camine mientras habla por teléfono. Compartir estas características inconsistentes con el paciente permite destacar su reversibilidad potencial y puede ser terapéutico.
La comunicación del diagnóstico debe centrarse más en las características positivas que han sido excluidas y enfatizar el mecanismo que interviene en la etiología. La metáfora de "es un problema de software, no de hardware” puede ser particularmente eficaz. A menudo, el tratamiento requiere un equipo multidisciplinario de neurólogos y psiquiatras; se han publicado guías para la fisioterapia basadas en consenso.

Conclusiones

Los trastornos de la marcha son una fuente importante de discapacidad, morbilidad y mortalidad en los ancianos y pueden tener un origen neurológico o no neurológico. Cuando el origen es neurológico, los trastornos de la marcha pueden surgir de lesiones en cualquier parte del sistema nervioso.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti

Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida

Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida

Características, reconocimiento y tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida

Fuente: Nature Reviews Disease Primers volume 3, Article number: 17058 (2017) Heart failure with reduced ejection fraction

Resumen La insuficiencia cardíaca IC) con fracción de eyección reducida es responsable de aproximadamente el 50% de los casos de insuficiencia cardíaca en los E.E.U.U. y se asocia con considerable morbilidad y disminución de la calidad de vida.   Varias enfermedades, como el infarto del miocardio, ciertas enfermedades infecciosas y trastornos endocrinos pueden iniciar un proceso fisiopatológico que lleva a la reducción de la función ventricular y a la IC. Inicialmente, la afectación ventricular se compensa con la activación del sistema nervioso simpático y el sistema renina–angiotensina–aldosterona, pero la activación crónica de estas vías empeora la función cardíaca.   Los síntomas son disnea, fatiga, limitaciones en la tolerancia al ejercicio y acumulación de líquido. Las estrategias terapéuticas son el tratamiento farmacológico y los dispositivos implantables para regular la función cardíaca. A pesar de estos tratamientos la mortalidad continúa siendo alta.

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Introducción

La insuficiencia cardíaca (IC) se acompaña de riesgo considerable de morbimortalidad y deteriora la calidad de vida y la capacidad funcional.

Se puede dividir en IC con fracción de eyección (FE) reducida (ICFEr = ≤ 40%) e IC con FE conservada (ICFEc) En personas sanas la FE, que expresa el porcentaje de sangre bombeada desde el ventrículo izquierdo en cada contracción oscila en el 52% - 72% en los hombres y en el 54% - 74% en las mujeres.

Un valor del 40% es suficiente para la clasificación de ICFEr. En los E.E.U.U. alrededor del 50% de los casos de IC son ICFEr. La fisiopatología de la ICFEr es compleja y suele comenzar con un episodio desencadenante, tal como lesión directa al miocardio o enfermedad del mismo (por ejemplo, enfermedad coronaria, infarto del miocardio y miocardiopatía dilatada), que conduce a disminución de la contracción ventricular. Inicialmente se activan varios mecanismos compensatorios que a la larga fallan.

La identificación de los factores desencadenantes permite clasificar a los pacientes en aquellos con riesgo de sufrir ICFEr y aquellos con enfermedad sintomática. Esta clasificación posibilita establecer tratamientos preventivos para los pacientes de alto riesgo y retardar la evolución de la enfermedad. El mayor éxito terapéutico se observa en pacientes con ICFEr, mientras que las opciones son escasas para los casos con ICFEc.

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Epidemiología

El riesgo de sufrir IC aumenta con la edad, siendo del 20% entre la población mayor de 40 años

> Incidencia y prevalencia

En los E:E.U:U. la prevalencia de IC aumentó de 5,7 millones de personas ≥20 años (de 2009 a 2012) a 6,5 millones (de 2011 a 2014). En Europa, la prevalencia de IC en 2008 fue de alrededor de 15 millones de personas, con prevalencia global del 2% - 3%, aumentando la misma al 10–20% entre los pacientes de 70–80 años.

 El número de personas con riesgo de desarrollar IC (personas con obesidad, diabetes mellitus e hipertensión) aumentó debido al aumento de la esperanza de vida. El riesgo de sufrir IC aumenta con la edad, siendo del 20% entre la población mayor de 40 años.

> Hospitalización

Alrededor del 25% de los pacientes hospitalizados por IC son rehospitalizados dentro de los 30 días, con tasas de rehospitalización de alrededor del 50% a los 6 meses. Además el 25–30% de los pacientes fallece dentro del año del alta. Estas cifras aumentan en los países subdesarrollados.

> Factores de riesgo

En estudios epidemiológicos se observaron diferencias fisiopatológicas entre los pacientes with ICFEr y los pacientes con ICFEc.

Algunos factores de riesgo cardiovascular como diabetes mellitus, tabaquismo e hipertensión preceden a ambas clases de IC, pero las personas que sufren ICFEc tienden a ser mayores, de sexo femenino, con antecedentes de hipertensión y con más probabilidades de padecer fibrilación auricular.

El sexo masculino, la hipertrofia ventricular izquierda, el bloqueo de rama, el infarto de miocardio previo y el tabaquismo se relacionan más fuertemente con ICFEr.

Otros factores de riesgo de IC son la aterosclerosis, la obesidad y el síndrome metabólico.

Mecanismos/fisiopatología

> Etiología y factores desencadenantes

La ICFEr es causada predominantemente por enfermedad coronaria y el factor de riesgo más importante es la hipertensión. Otras etiologías son: miocardiopatías, infarto del miocardio, miocarditis, valvulopatías e infecciones cardíacas. Las causas extracardíacas de ICFEr son disfunción tiroidea, enfermedades sistémicas (sarcoidosis, lupus), las relacionadas con alcoholismo y drogas y la quimioterapia contra el cáncer.

En pacientes con ICFEr que se encuentran estables, los factores que pueden precipitar un agravamiento son:

> Factores médicos Cambios en la medicación Hipertensión progresiva o no controlada Enfermedad valvular Arritmia inestable Alteraciones endocrinas Infecciones Anemia Embolia pulmonar > Factores psicosociales Falta de cumplimiento con: Restricción de sólidos Restricción de líquidos Medicamentos Control del peso corporal Escaso interés en la enfermedad Acceso económico insuficiente para los medicamentos Alcoholismo o consumo de drogas Medicamentos o sustancias de venta libre: AINE, hierbas medicinales

> Fisiopatología

La relación entre la lesión inicial y el desarrollo y la progresión de la ICFEr es sumamente compleja. A nivel genético y molecular, puede haber cambios en la estructura celular (depleción del sarcómero y depósito de glucógeno).

Se producen alteraciones de las proteínas contráctiles, reguladoras y del citoesqueleto que llevan a la disfunción de la miofibrilla (incluyendo desfosforilación y alteración en la localización, expresión y actividad de las proteínas).

En la célula se prolongan los potenciales de acción debido a alteraciones en los canales de membrana de sodio y potasio con la producción de arritmias. Las alteraciones del metabolismo energético del miocardio incluyen mayor dependencia del metabolismo de la glucosa, disminución de la fosforilación oxidativa y alteraciones de la función mitocondrial.

Un aspecto de gran interés es la mejoría del metabolismo miocárdico en el corazón “atontado” o hibernado con el objeto de alterar el remodelado celular patológico.

En el desarrollo de la IC también pueden participar otros cambios como la alteración de las respuestas al estrés, la apoptosis y la autofagia. A pesar de que todas estas alteraciones se identificaron, su tiempo de aparición desde la lesión inicial hasta la progresión de la enfermedad es poco conocido.

También se desconoce por qué algunos pacientes recuperan completamente la función ventricular y otros empeoran. Lo que está claro es que el remodelado cardíaco, generado por estas alteraciones de la función celular, conduce a la ICFEr (Figura 1).

Figura 1. Fisiopatología de la IC. La lesión cardíaca inicial produce una cascada de efectos deletéreos sobre el miocardio y sobre el sistema neurohormonal y endotelial que conducen a la falla de bomba, síntomas de IC y muerte súbita. El mecanismo se inicia con aumento de la regulación del sistema nervioso simpático (SNS) y del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) que son beneficiosos en el corto plazo. La evolución crónica de este mecanismo produce remodelado del ventrículo izquierdo, fibrosis del miocardio y apoptosis. ONS: óxido nítrico sintasa; RL: radicales libres; PNA: péptido natriurético A (PNA); PNB: péptido natriurético B.

En la ICFEr falla uno de los principales mecanismos adaptativos del corazón, la ley de Frank Starling que establece que al llenarse el ventrículo más de lo habitual, aumenta la fuerza contráctil de la sístole siguiente, produciendo mayor volumen sistólico y vaciamiento adecuado de la sobrecarga de volumen.

En la ICFEr los aumentos del volumen de fin de diástole aumentan la presión en la aurícula izquierda, congestionan las venas pulmonares y dan origen a la disnea y otros síntomas pulmonares de IC.

> Mecanismos compensadores.

La caída del volumen minuto debida a la insuficiencia ventricular desencadena varios mecanismos compensadores que son inicialmente adaptativos a fin de favorecer el aumento del gasto cardíaco y de mantener la perfusión de los tejidos. Estos mecanismos son la activación neurohormonal del sistema nervioso simpático (SNS) y del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). (figura 2)

Figura 2. Mecanismos compensadores durante la primera etapa de la IC.

Aunque la activación neurohormonal es inicialmente beneficiosa para mantener el volumen minuto, la activación crónica de estos sistemas puede producir remodelado ventricular patológico y empeoramiento de la IC.

La actividad simpática prolongada disminuye los receptores β-adrenérgicos de los cardiomiocitos, lo que contribuye a la disminución de la sensibilidad miocárdica a las catecolaminas y una respuesta inotrópica reducida, que disminuye la contractilidad ventricular.

Además, la actividad crónica del SMS lleva a taquicardia y arritmia que pueden causar más deterioro clínico o incluso la muerte súbita cardíaca. La activación crónica del SRAA conduce al aumento de angiotensina II y aldosterona, que inician procesos patológicos, entre ellos hipertrofia de los miocitos y fibrosis intersticial, ambas patognomónicas del remodelado ventricular patológico.

Como compensación de la activación neurohormonal crónica nociva, aumentan factores reguladores opuestos, como los péptidos natriuréticos, la bradicinina y las prostaglandinas. Estos péptidos contrarrestan los efectos nocivos de la activación crónica del sistema SRAA y del simpático al promover la natriuresis, además de la vasodilatación y la diuresis. Pero a medida que la IC avanza, los efectos de los péptidos natriuréticos se atenúan.

> Remodelado cardíaco. El remodelado cardíaco se refiere a los cambios estructurales producidos en respuesta a las alteraciones hemodinámicas, la activación neurohormonal y la lesión miocárdica, que al inicio son adaptativos, pero pueden causar el desarrollo y la progresión de la ICFEr.

La hipertrofia miocárdica se desarrolla en pacientes con ICFEr en respuesta al aumento sostenido del estrés de la pared debido a dilatación ventricular o poscarga excesiva, para mantener la firmeza adecuada y el aumento de la presión ventricular de fin de diástole, lo que causa aumento de la presión auricular izquierda y de las presiones venosas pulmonares y disnea.

Otros factores que pueden producir remodelado ventricular patológico y manifestaciones clínicas de IC son la fibrosis miocárdica, la necrosis y la inflamación. La identificación y el tratamiento temprano de este proceso podrían proporcionar nuevos blancos terapéuticos para prevenir la progresión de la enfermedad.

Diagnóstico, pesquisa y prevención

El diagnóstico de IC puede ser difícil, especialmente en sus primeras fases. La ecografía transtorácica (ETT) se emplea para determinar la presencia de disfunción sistólica y/o diastólica, que puede confirmar el diagnóstico de ICFEr (cuando la fracción de eyección es ≤40%).

La ETT también es útil para determinar la función valvular, la presencia de hipertrofia ventricular izquierda y el grado de hipertensión pulmonar. Otras técnicas, como la evaluación de la anamnesis, el examen físico y el empleo de biomarcadores, estudios por imágenes y registros fisiológicos del corazón se pueden emplear para determinar la etiología de la IC y la presencia de congestión y/o hipoperfusión. El diagnóstico temprano y la iniciación inmediata del tratamiento son esenciales para una buena evolución.

> Anamnesis y examen físico

La anamnesis inicial debe incluir la identificación de los factores de riesgo y de los factores cardiovasculares y no cardiovasculares precipitantes de IC, además de las enfermedades concomitantes.

Los antecedentes familiares de muerte súbita cardíaca o IC pueden ayudar a identificar los casos genéticos o familiares. La anamnesis se puede emplear para identificar los síntomas de congestión. La evaluación de los medicamentos del paciente puede identificar los tratamientos que podrían empeorar la IC.

Asimismo, se pueden identificar factores que podrían afectar el pronóstico, como la caquexia cardíaca, shocks con el desfibrilador cardioversor implantable o si el paciente ha estado hospitalizado por IC. Además se pueden identificar síntomas isquémicos (por ej. precordialgia o presión torácica), arritmia (por ej. palpitaciones) y trastornos respiratorios del sueño, que pueden empeorar la IC. También se debe evaluar la alimentación del paciente.

El examen físico debe comenzar con la evaluación cuidadosa de los signos vitales y posteriormente confirmar la presencia de congestión (por ej, edema y ascitis) y evaluar el volumen minuto (por ej la presión arterial).

> Exámenes complementarios

La presencia de biomarcadores (péptidos natriuréticos) dentro de límites normales en un paciente no tratado descarta la IC

Además del examen físico se debe efectuar un electrocardiograma (ECG) Entre las pruebas de laboratorio se pueden incluir la evaluación de la función renal (urea, creatinina y estimación de la filtración glomerular) y la medición de los valores de potasio.

Los biomarcadores cardíacos cambiaron el panorama del diagnóstico y el pronóstico de los pacientes con IC. Los más utilizados son los péptidos natriuréticos, como el péptido natriurético cerebral (BNP), y el N-terminal-pro BNP.

La presencia de ellos dentro de límites normales en un paciente no tratado descarta la IC. Para pacientes en riego de sufrir IC, pesquisar los valores de los péptidos natriuréticos podría ayudar a orientar el inicio precoz del tratamiento y prevenir así el comienzo de disfunción ventricular izquierda o una nueva IC.

La función de la biopsia endomiocárdica es limitada, pero se la recomienda en situaciones en las que la etiología de la ICFEr de nueva aparición o compleja no está clara o no responde al tratamiento habitual.

> Otras pruebas

La ETT puede proporcionar información para ayudar al diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con ICFEr. Entre los datos de la ETT 2D en estos pacientes, además de la reducción de la fracción de eyección, se podrían incluir la dilatación o hipertrofia de las cámaras auriculares y ventriculares, la disfunción valvular, la patología pericárdica y las altas presiones de llenado ventricular.

El ecocardiograma transesofágico se puede emplear, cuando las imágenes de la ETT son insuficientes, para visualizar mejor las anomalías valvulares complejas y cuando es necesario descartar trombos intracardíacos o una fuente infecciosa que contribuye a la IC.

El ecocardiograma de esfuerzo y la prueba nuclear de esfuerzo sirven para descartar la isquemia como causa precipitante de IC, y la prueba farmacológica de esfuerzo, como la ecografía de esfuerzo con dobutamina (es decir cuando los tratamientos farmacológicos, en general vasodilatadores, se emplean para evaluar el flujo sanguíneo al corazón tras el ejercicio) pueden ayudar a evaluar la gravedad de la estenosis aórtica en pacientes con mala función ventricular.

La radiografía de tórax tiene baja sensibilidad y especificidad para detectar congestión pulmonar, ya que puede ser normal a pesar de disfunción ventricular izquierda considerable y sobrecarga de volumen. No obstante, la radiografía de tórax es importante porque contribuye a detectar el agrandamiento cardíaco y la patología pulmonar no cardíaca que pueden influir sobre las manifestaciones clínicas.

La tomografía por emisión de fotón único o PET se puede emplear para evaluar la presencia de isquemia y la viabilidad miocárdica. La resonancia magnética cardíaca se considera como la prueba de referencia para evaluar el volumen, la masa y la movilidad de la pared y es útil para determinar la etiología de la miocardiopatía al identificar la presencia de inflamación, fibrosis y patología infiltrativa.

La prueba de esfuerzo cardiopulmonar puede ayudar a relacionar la disnea y la fatiga con las respuestas metabólica, cardiovascular y pulmonar al ejercicio. Con el empleo de la cinta sin fin o la bicicleta y el análisis del intercambio gaseoso, los resultados de esta prueba son importantes componentes del algoritmo para determinar si el paciente es candidato para tratamientos avanzados, como el apoyo circulatorio mecánico y el trasplante cardíaco.

El umbral de consumo máximo de oxígeno con el ejercicio de 10–12 ml por kg por min en pacientes que logran su umbral anaeróbico se considera criterio para tratamientos avanzados.

Aunque no se recomienda el empleo habitual de catéteres en la arteria pulmonar para el diagnóstico de ICFEr, los mismos pueden ser útiles para pacientes con shock cardiogénico y para aquellos en quienes el tratamiento de la IC grave exige tratamiento con inotrópicos, o vasodilatadores.

Los catéteres en la arteria pulmonar también son útiles para el diagnóstico de lahipertensión y cuando se considera la candidatura para trasplante cardíaco. Sin embargo, quizás el uso más importante de catéteres en la arteria pulmonar sea para pacientes con estado hemodinámico incierto.

> Estadificación

La clasificación y estadificación de la IC es esencial para el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes. La American College of Cardiology Foundation(ACCF) y la American Heart Association (AHA) crearon un sistema de estadificación donde las fases más tempranas incluyen a los pacientes en riesgo de sufrir IC y destacan así la importancia de modificar los factores de riesgo para prevenir la IC (Cuadro 1).

Los pacientes también se pueden clasificar según su estado funcional mediante la clasificación de la New York Heart Association (NYHA)

Los estadios de ACCF y AHA son progresivos y los pacientes van progresando a los estadios siguientes, que se asocian con mortalidad creciente. A la inversa, la clase de la NYHA del paciente puede cambiar según sus síntomas en breve tiempo.

Estadio ACCF y AHA	Descripción de estadios ACCF AHAe	Clasificación funcional de NYHA	Descripción de la clasificación funciona
A	Alto riesgo de IC, pero sin cardiopatía estructural o síntomas	Ninguna	No aplicable
B	Cardiopatía estructural, pero sin signos o síntomas de IC	I	Sin limitación de la actividad física; la actividad física común no causa síntomas de IC
C	Cardiopatía estructural con síntomas previos o actuales de IC	I	Limitación leve de la actividad física; cómodo en reposo, pero la actividad física común produce síntomas de IC
		II	Limitación leve de la actividad física; cómodo en reposo, pero la actividad física común produce síntomas de IC
		III	Limitación importante de la actividad física cómodo en reposo, pero la actividad física más leve de lo común causa síntomas de IC
		IV	No puede efectuar ninguna actividad física sin síntomas de IC, o síntomas de IC en reposo
D	IC resistente al tratamiento que exige intervenciones especializadas	IV	No puede efectuar ninguna actividad física sin síntomas de IC, o síntomas de IC en reposo

> Prevención

Se hace mucho hincapie en la identificación, prevención y tratamiento las enfermedades que conducen a la IC, entre ellas la hipertensión, la hiperlipemia, la diabetes mellitus, la obesidad y el tabaquismo.

Para los pacientes en estadio A, el objetivo es prevenir la aparición de enfermedad cardiovascular y de patologías ventriculares estructurales, tratando los factores de riesgo y aconsejando sobre las modificaciones necesarias en la alimentación y el ejercicio.

Para los pacientes en estadio B, el objetivo es prevenir el desarrollo de más remodelado cardíaco e IC sintomática a través del inicio apropiado de tratamiento específico para la IC e intervenciones cuando estén indicadas. En pacientes con aumento del riesgo cardiovascular (pacientes >75 años, aquellos con enfermedad vascular, nefropatía crónica o un puntaje de riesgo de Framingham >15%), la presión arterial se debe mantener por debajo de 130/80.

Tratamiento

El tratamiento de los pacientes con IC es multifactorial y puede incluir tratamientos farmacológicos, implante de dispositivos médicos y trasplante cardíaco.

> Tratamiento farmacológico

Las recomendaciones actuales aconsejan tratar a todos los pacientes con ICFEr sintomática con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), un β-bloqueante y un antagonista de los mineralocorticoides. Los pacientes que no pueden tolerar los IECA deben recibir un bloqueante del receptor de angiotensina.

Estudios de observación efectuados en diferentes países muestran que si bien estos fármacos se recetan según las recomendaciones, la mayoría de los pacientes reciben una dosis subóptima.

Un estudio mostró la superioridad de sacubitril/valsartan (un receptor de la angiotensina II e inhibidor de la neprilisina) para disminuir la muerte cardiovascular, la hospitalización por IC y la mortalidad por todas las causas, la muerte súbita cardíaca y la muerte debida al agravamiento de la IC.

Además, el tratamiento con sacubitril/valsartan se asoció con menos síntomas y limitaciones físicas causadas por la IC. En conjunto, estos datos sugieren que este tratamiento se debe considerar para todos los pacientes salvo que haya contraindicaciones específicas o intolerancia comprobada.

Otros tratamientos farmacológicos para la ICFEr son los inhibidores del canal-1, los diuréticos y los anticoagulantes.

Varios estudios mostraron la falta de utilidad o, en algunos casos, el efecto perjudicial asociado con el empleo de ciertos tratamientos farmacológicos en pacientes con ICFEr. Por consiguiente, el empleo de estatinas, inhibidores de la renina, diltiazem o verapamilo, glitazona, AINE e inhibidores de COX2 no se recomiendan para pacientes sintomáticos.

>Tratamientos no farmacológicos

Estos tratamientos se considerarán cuando los pacientes con ICFEr no mejoran con el tratamiento farmacológico. La actividad física y el ejercicio regular se recomiendan a los pacientes que están en condiciones de hacerlo y la rehabilitación cardíaca puede ser útil en pacientes con IC, clínicamente estables, a fin de mejorar su estado funcional, calidad de vida y mortalidad.

> Dispositivos médicos

• Desfibrilador cardioversor implantable (DCI). Los pacientes con ICFEr, aún estando bien medicados, pueden sufrir muerte súbita por arritmias ventriculares. Las guías de Europa y de Estados Unidos recomiendan el empleo de DCI en pacientes con ICFEr sintomáticos (estadios C y D) y FE ≤ 35% a pesar de tratamiento farmacológico óptimo, durante ≥ 3 meses, siempre que el paciente tenga posibilidades de vivir > 1 año con buen estado funcional.

También se recomienda para pacientes con ICFEr que se recobraron de una arritmia ventricular con inestabilidad hemodinámica y que se espera quesobrevivan más de 1 año con buen estado funcional. El DCI no se recomienda en los primeros 40 días de un infarto de miocardio. Tampoco está demostrado que mejore la supervivencia en pacientes con baja FE sin enfermedad coronaria.

> Resincronización cardíaca. Este procedimiento es eficaz para mejorar la FE, el remodelado ventricular, los síntomas y para reducir la mortalidad en pacientes sintomáticos con ICFEr. Las guías lo recomiendan para pacientes sintomáticos con QRS ≥ 130 msec, morfología de bloqueo de rama izquierda y FE ≤ 35% a pesar del tratamiento médico óptimo.

El procedimiento es menos eficaz en pacientes con enfermedad coronaria y con fibrilación auricular.

> Insuficiencia cardíaca avanzada

Se trata de pacientes en estadio D, muy sintomáticos, resistentes al tratamiento convencional y con antecedentes de hospitalizaciones por descompensación cardíaca. Estos pacientes son candidatos a recibir apoyo mecánico circulatorio o trasplante cardíaco.

El apoyo mecánico circulatorio es un puente o intermedio hacia el trasplante cardíaco. Los avances en los dispositivos de asistencia ventricular de flujo continuo se asociaron con mejoría significativa en la calidad de vida, los síntomas y la supervivencia en estos pacientes y mostraron ser superiores a los dispositivos pulsátiles.

En los pacientes con insuficiencia biventricular, los dispositivos para ambos ventrículos resultaron ser mucho menos eficaces. La solución definitiva será el corazón artificial total, que por ahora está solo aprobado como puente al trasplante.

El tratamiento puente hacia el trasplante está especialmente indicado en pacientes en los que la espera de un donante afecta la supervivencia.

Sobre la indicación de apoyo mecánico circulatorio la clasificación de la Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support(INTERMACS), permite diferenciar el nivel de gravedad de los pacientes con IC clase III o IV y sus implicancias pronósticas.

En Estados Unidos se implantaron 2.642 dispositivos de asistencia circulatoria mecánica y en el transcurso de un año el 31% de ellos recibió un trasplante. También se comprobó que son superiores a los dispositivos de asistencia pulsátil. La necesidad de cambiar el dispositivo por mal funcionamiento o trombosis fue del 9%. La supervivencia al año fue del 80% y del 70% a los dos años. Las experiencias europeas son similares.

> Trasplante cardíaco

La supervivencia al año es del 82% y del 69% a los 5 años, con un promedio de vida de 11 años

El trasplante cardíaco ofrece la mejor calidad de vida y la mayor supervivencia. Está indicado en pacientes con estadio D de ICFEr, dependientes de inotrópicos o con escaso rendimiento en las pruebas de ejercicio a pesar de un tratamiento óptimo.

Está contraindicado en pacientes con obesidad mórbida, hipertensión pulmonar irreversible, insuficiencia renal terminal, enfermedad cerebrovascular grave, diabetes con lesión de órgano blanco, abuso de drogas y cáncer activo o reciente|.

El número anual de trasplantes a nivel mundial según el registro de la International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) superó en 2014 los 4700 casos. La supervivencia al año es del 82% y del 69% a los 5 años, con un promedio de vida de 11 años. Las causas de mortalidad son:

• A los 30 días por rechazo del homoinjerto e insuficiencia multiorgánica.
• Al año por infecciones y rechazo agudo.
• A los 5 años por tumores y enfermedad coronaria.

Los nuevos inmunosupresores permiten tratamientos personalizados para disminuir las complicaciones, pero algunas de ellas siguen siendo frecuentes, como la hipertensión, la disfunción renal y la enfermedad coronaria del homoinjerto.

Para aumentar la cantidad de órganos disponibles se aumentó la proporción de donantes de más edad, especialmente en Europa. La media de edad de los donantes aumentó de 29 años en 1994 a 33 años en 2014. Para responder a la creciente población de pacientes ancianos se ampliaron los criterios para emparejar donantes y receptores que habitualmente están excluidos de los programas de trasplante.

> Monitoreo de los pacientes

El monitoreo remoto de los pacientes puede ser una manera de evaluar el agravamiento de la IC a fin de disminuir las hospitalizaciones y la mortalidad.

Las estrategias son el telemonitoreo, los cambios en la bioimpedancia, el empleo de biomarcadores y el monitoreo hemodinámico invasivo. Los resultados de estudios de telemonitoreo son promisorios.

Aunque más sensibles que el telemonitoreo, las estrategias basadas en la bioimpedancia en la actualidad se limitan a los pacientes que tienen otras indicaciones para dispositivos implantables.

Los monitores implantables pueden medir la frecuencia y el ritmo cardíacos, además de la presión arterial pulmonar o auricular. Las diversas formas de monitoreo remoto pueden complementar el tratamiento ambulatorio tradicional de los pacientes con IC, aunque aún restan desafíos a enfrentar con esas estrategias.

> Biomarcadores

La mayoría de los estudios se centraron en los péptidos natriuréticos BNP y NT-proBNP, que proporcionan información pronóstica. Los valores de los mismos aumentan debido a congestión, remodelado miocárdico, valvulopatía y arritmia, todos los cuales son posibles blancos terapéuticos. indicando que los valores de los péptidos natriuréticos pueden orientar el tratamiento.

Sin embargo, los resultados de los estudios no fueron uniformes, pero cuando se logró la reducción importante de los valores de BNP or NT-proBNP los pacientes evolucionaron mejor. Sin embargo, existe gran discrepancia entre los distintos estudios respecto de la fidelidad de estos péptidos como información pronóstica.

> Programas de tratamiento de la enfermedad

Varias de las recomendaciones actuales sobre IC señalan la importancia de un enfoque de tratamiento de la enfermedad para el manejo óptimo de estos pacientes. Un enfoque así incluye varios elementos clave como un sistema coordinado de tratamiento, provisión de sistemas de apoyo (visitas en el domicilio y telecuidado), identificación de poblaciones en riesgo, reciclado continuo entre el paciente y los proveedores de salud y mejoría de la salud global.

Estos programas demostraron que reducen las hospitalizaciones por IC y la mortalidad de los pacientes dados de alta después de un episodio de descompensación aguda. Sin embargo, después de más de 50 estudios no se alcanzó el modelo óptimo de tratamiento de la IC que pueda adaptarse al sistema de salud, la disponibilidad de recursos y las necesidades del paciente.

> Medicina personalizada

A diferencia de otras enfermedades crónicas, la ICFEr se trata sin objetivos individualizados, enfatizando poder alcanzar las dosis más altas toleradas de tratamiento médico. La estrategia de ajustar las dosis hasta el máximo tolerable es problemática ya que no todos los pacientes responden de la misma manera a las mismas dosis.

Lograr el tratamiento según las recomendaciones es difícil debido a la necesidad de ajuste frecuente de las dosis y evaluación especializada para asegurar las dosis más altas sin efectos tóxicos.

Calidad de vida

La IC afecta la calidad de vida del paciente y su familia con mayor intensidad que en otras enfermedades crónicas. Todos los aspectos de la calidad de vida se ven afectados y afectan la independencia y las relaciones sociales del paciente. El grado en que el paciente acepte su diagnóstico de IC y encuentre estrategias para afrontar sus consecuencias impacta favorablemente en la calidad de vida.

Para muchos pacientes es más importante recibir tratamientos que mejoren la calidad de vida que los que prolongan la esperanza de vida.

> Problemas terapéuticos actuales

Hay líneas de investigaciones abocadas a identificar a los pacientes de alto riesgo y prevenir la evolución hacia la IC.

En los pacientes con IC manifiesta es importante mejorar la función cardíaca, las morbilidades asociadas y desarrollar mejores sistemas de atención médica. Estos tópicos están subvalorados en los pacientes con ICFEr.

La respuesta variable de los pacientes ante los tratamientos convencionales sugiere el desarrollo y la aplicación de la farmacogenética y principalmente la aplicación de tratamientos personalizados.

Es necesario profundizar el conocimiento sobre los procesos fisiopatológicos (metabolismo cardíaco y producción de energía, reciclado proteico de los miocitos, función mitocondrial, comportamiento del calcio, microcirculación y fibrosis intersticial), para lograr mejores resultados.

A pesar de considerables avances en la creación de tratamientos farmacológicos y tratamientos con dispositivos para la ICFEr la gran mayoría de los pacienyes siguen teniendo mal pronóstico y alto riesgo de mortalidad

> Nuevos tratamientos

Los nuevos tratamientos para la ICFEr que están siendo evaluados en estudios clínicos son tratamientos farmacológicos, además del tratamiento con genes y tratamientos basados en implantes de células madre.

Tratamiento	Mecanismo
Farmacológico
Rivaroxaban	Anticoagulante oral directo
Omecamtiv Mecarbil/AMG 423	Activador molecular pequeño de la miosina cardíaca
Empagliflozina	Inhibidor del cotransportador 2 de sodio/glucosa
Vericiguat	Aumenta la actividad enzimática de la guanilato ciclasa soluble y promueve la generación de cGMP (guanosina monofosfato cíclico)
Dapagliflocina	Inhibidor del SGLT2 (co-transportador de sodio-glucosa tipo 2)
Carboximaltosa férrica	Permite la entrega controlada de hierro a los tejidos blanco
Digitoxina	Inhibe la bomba de membrana Na+/K+-ATPasa
Procedimientos quirúrgicos
Sistema de clipado mitral	Dispositivo percutáneo para el tratamiento de la insuficiencia mitral funcional
Trasplante de células
Células pluripotenciales de la médula ósea	Tratamiento regenerativo de los mocitas