Síndrome de Sjogren primario

Síndrome de Sjögren primario

Se diagnostica por sequedad de ojos y boca, cansancio y dolor. El 30%-40% sufre complicaciones sistémicas.Autor: Mariette X, Criswell L N Engl JMed 2018;378:9031-39

Resumen El síndrome de Sjögren es más frecuente entre las mujeres, con mayor incidencia alrededor de los 50 años. Se diagnostica por una triada clásica de síntomas: sequedad de ojos y boca, cansancio y dolor. El 30%-40% sufre complicaciones sistémicas.   El riesgo de linfoma de células  B es 15 a 20 veces mayor en estos pacientes que en la población general.   El tratamiento es con agonistas de los muscarínicos (hidrocloruro de pilocarpina e hidrocloruro de cevimelina. El principal efecto adverso de estos fármacos es la sudoración, que se puede mejorar comenzando con dosis pequeñas y aumentándolas paulatinamente. La hidroxicloroquina se emplea para la artralgia y la púrpura.   Las manifestaciones orgánicas graves se tratan con inmunosupresores (prednisona, metotrexato, micofenolato de sodio, azatioprina y ciclofosfamida.

Caso clínico

Una mujer de 52 años consulta por sequedad extrema de la boca desde hace 2 años. Tiene dificultad para la deglución de alimentos secos y debe tomar agua durante la noche. Refiere también episodios de fatiga y dolores en las manos y los codos, especialmente durante la mañana.
Diez años atrás sufría de molestias y sequedad en los ojos por las que debió abandonar los lentes de contacto. Durante los dos últimos años tuvo varios episodios de tumefacción parotídea.
Al examen físico se constata sequedad de la boca, púrpura palpable en las piernas, tumefacción de tres articulaciones y de las parótidas.
Los exámenes complementarios muestran linfocitopenia, creatininemia de 1,6 mg/dl (0.7 mg/dl un año atrás), gammapatía policlonal, factor reumatoide positivo, anticuerpos antinucleares, entre ellos anticuerpos contra el antígeno A, relacionado con el síndrome de Sjögren (anticuerpos SSA) y valores bajos de C4 sin crioglobulinemia.

El problema clínico

El síndrome de Sjögren se diagnostica por los síntomas clásicos de sequedad de la boca y los ojos, cansancio y dolor

El síndrome de Sjögren es una enfermedad autoinmune sistémica frecuente, que predomina en el sexo femenino, siendo su mayor incidencia aproximadamente a los 50 años. El signo patognomónico es la exocrinopatía, que produce los síntomas observados en el caso presentado y que se encuentran en más del 80% de los pacientes. Afecta la calidad de vida por el cansancio discapacitante con reducción de la productividad laboral.
El síndrome de Sjögren puede aparecer solo o  asociado con otras enfermedades autoinmunes específicas de ciertos órganos, como tiroiditis, cirrosis biliar primaria o colangitis. En estos casos se lo denomina síndrome de Sjögren primario.
Recibe el nombre de secundario cuando se asocia con otras enfermedades sistémicas autoinmunes, como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (LES), esclerodermia y dermatomiositis.
La prevalencia estimada es de 0,3 - 1 por 1000 personas. La mayor dificultad diagnóstica es que los síntomas del síndrome de Sjögren son muy frecuentes en la población general y se pueden asociar con la fibromialgia, que es mucho más frecuente, mientras que el síndrome de Sjögren es relativamente raro y se confirma con las alteraciones de laboratorio mencionadas (Cuadro).
Cuadro. Criterios de clasificación ACR-EULAR 2017 para diagnóstico de síndrome de Sjögren primario.

Puntaje Focus = 1	El puntaje está determinado por el número de infiltrados de células mononucleares (= 50 x 4 mm2) en biopsia de glándula salival
Presencia de anticuerpos anti-SSA	Se determina en suero y solo se consideran los anticuerpos anti-Ro60
Puntaje = 5 de tinción ocular SICCA	Determinado por un oftalmólogo con el empleo de teñido de fluoresceína y verde de lisamina. Puntaje de 0 a 12, los valores más altos indican mayor gravedad
Prueba de Schirmer = 5mm x 5 minutos	Mide la producción de líquido lagrimal con un papel filtro insertado en la conjuntiva
Flujo salival total no estimulado de = 0,1ml x minuto	Evalúa la velocidad del flujo salival, recogiendo la saliva en un tubo durante 5 minutos, después de que el paciente haya deglutido.

Se considera que el paciente con puntaje de 4 o más sufre síndrome de Sjögren primario

Complicaciones sistémicas

Las manifestaciones sistémicas se observan en aproximadamente el 30 - 40% de los pacientes con síndrome de Sjögren primario. La infiltración linfocitaria en el epitelio de otros órganos puede producir nefritis intersticial, colangitis biliar autoinmune primaria y bronquiolitis obstructiva.
También se pueden observar manifestaciones extraepiteliales, como púrpura palpable, crioglobulinemia asociada con glomerulonefrits, neumonitis intersticial y neuropatía periférica.

Fisiopatología

Se caracteriza por la activación de las células epiteliales mucosas, probablemente por estimulación viral o por producción anómala de elementos virales endógenos. Este proceso activa los sistemas inmunitarios innato y adaptativo, con secreción de autoanticuerpos. Estos constituyen complejos inmunes que mantienen y amplifican la producción de interferón alfa, generando un ciclo de activación inmune que daña los tejidos.
El aumento de la expresión de genes relacionados con el interferón se puede detectar en las glándulas salivales y en la sangre en más de la mitad de los pacientes. Estudios de asociación del genoma completo indicaron la asociación entre el síndrome y genes vinculados a las vías del interferón.
La presencia de células germinales ectópicas en las glándulas salivales activa a las células B, característica del síndrome de Sjögren primario. El factor activador de las células B, de la familia del factor de necrosis tumoral (BAFF, por las siglas del inglés), está aumentado en el síndrome de Sjögren primario, tanto en el suero como en las glándulas salivales. Es una citocina que favorece la maduración, proliferación y supervivencia de las células B
El BAFF, inducido por el interferón I y II, proporciona el vínculo entre la inmunidad innata y la autoinmunidad en la patogénesis de la enfermedad.

Estrategias y evidencias

> Diagnóstico y evaluación
El síndrome de Sjögren se diagnostica por los síntomas clásicos de sequedad de la boca y los ojos, cansancio y dolor. Sin embargo, las complicaciones sistémicas son las que suelen aportar la pista diagnóstica y en estos casos se debe interrogar a los pacientes sobre las manifestaciones de la enfermedad y la presencia de otras afecciones autoinmunes en los familiares.
> Exámenes complementarios
Los anticuerpos anti-SSA (frecuentemente asociados con anticuerpos contra el síndrome de Sjögren (anticuerpos anti SSB), se encuentran presentes en los dos tercios de los pacientes y se los debe pesquisar. También se halla el factor reumatoide en aproximadamente la mitad de los pacientes, mientras que los anticuerpos contra el ADN de cadena doble (importantes en el diagnóstico del LES) están ausentes.
Se recomienda la biopsia de las glándulas salivales menores para establecer el diagnóstico de síndrome de Sjögren primario, en ausencia de anticuerpos anti-SSA. Este procedimiento lo efectúa habitualmente un especialista en medicina oral.
Las mediciones de sequedad oral y ocular también son útiles. La prueba de Schirmer de sequedad ocular y la determinación de la velocidad del flujo salival no estimulado puede ser efectuada por cualquier médico con suficiente entrenamiento. La ecografía de las glándulas parótidas y submaxilares muestra múltiples zonas hipoecoicas o anecoicas.
La European League against Rheumatism (EULAR) evaluó dos índices de actividad de la enfermedad en el síndrome de Sjögren primario: el ESSPRI (EULAR Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index), es la media de tres escalas analógicas visuales que evalúan la sequedad de la boca y de los ojos, el cansancio y el dolor en un cuestionario administrado al paciente.
El índice ESSDA (EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index), evalúa las complicaciones sistémicas de la enfermedad en 12 dominios y solo se lo utiliza en estudios clínicos.

Riesgo de linfoma

En relación con el resto de la población, estos pacientes tienen entre 15 y 20 veces mayor riesgo de linfoma-B no Hodgkin, debido a la activación crónica de las células-B. Estos linfomas suelen aparecer en los órganos donde el síndrome de Sjögren está activo, como las glándulas salivales. Los factores de riesgo de linfoma en el paciente con síndrome de Sjögrens primario son:

• Tumefacción recurrente de las glándulas parótidas.
• Esplenomegalia, linfoadenopatía o ambas
• Púrpura.
• Puntaje > 5 en la escala ESSDAI. (indica actividad alta)
• Factor reumatoide.
• Crioglobulinemia.
• Valores bajos de C4.
• Linfocitopenia de células CD4 T.
• Presencia de centros germinales ectópicos.
• Puntaje de foco > 3. (El puntaje de foco es la cantidad infiltrados de células  mononucleares que contienen por lo menos 50 células inflamatorias por 4 mm² de glándula salival labial obtenida por biopsia. El puntaje de 1 o más indica síndrome de Sjogren primario)
• Mutaciones germinales en TNFAIP3.

En los pacientes con síndrome de Sjögren primario se recomienda el conteo de linfocitos, la electroforesis proteica, las proteínas C3 y C4 y la crioglobulina cada uno a dos años.

Tratamiento

La revisión sistemática de estudios clínicos aleatorizados mostró las ventajas de los agonistas muscarínicos (hidrocloruro de pilocarpina e hidrocloruro de cevimelina) en dosis de 5 mg cada 6 horas para el tratamiento de la sequedad oral y en menor grado la ocular. Conviene iniciar el tratamiento en forma escalonada para evitar el efecto colateral de sudoración.
Para la sequedad de los ojos se recomiendan gotas tópicas con ciclosporina, que mostraron mejores resultados que el placebo.
No se recomiendan los glucocorticoides oculares, ya que no son muy eficaces y se asocian con efectos adversos.
El examen dental periódico y la higiene oral son esenciales para evitar la formación de caries y la enfermedad periodontal asociada con la xerostomía.
Para el tratamiento del dolor se recomienda paracetamol como primera línea. Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) pueden ser apropiados para el dolor articular y la pregabalina, la gabapentina o la duloxetina para el dolor neuropático.

No existe tratamiento eficaz para el cansancio

Hasta la fecha, ningún fármaco inmunomodulador ha sido eficaz en el síndrome de Sjögren primario. Las manifestaciones orgánicas graves se tratan según las recomendaciones para el LES sistémico u otras enfermedades del tejido conectivo. Se suelen emplear la hidroxicloroquina, la prednisona, el metotrexato, el micofenolato de sodio, la azatioprina y la ciclosporina.
De todas estas, solo se analizó la hidroxicloroquina en relación con el placebo, en un estudio aleatorizado con pacientes con síndrome de Sjögren primario. No se halló diferencia significativa entre los grupos en el criterio de valoración principal de mejoría del 30% o más en por lo menos dos de tres de los parámetros referidos por loa pacientes (sequedad de ojos y boca, cansancio y dolor), con tasas del 17,9%y 17,2%, respectivamente. No obstante, se sigue empleando la hidroxicloroquina en pacientes con síndrome de Sjögren primario, especialmente en aquellos con púrpura y síntomas articulares.
Cuatro estudios aleatorizados, controlados, evaluaron la eficacia del anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab con resultados contradictorios. Los dos estudios más pequeños no mostraron mejoría alguna, los dos más grandes indicaron mejoría significativa. Otro estudio de datos derivados de un registro francés indicó que rituximab puede ser útil para el tratamiento de algunas manifestaciones sistémicas.

Zonas de incertidumbre

Estudios fisiopatológicos recientes mostraron varias similitudes entre el síndrome de Sjögren primario y el LES, que sugieren que el síndrome de Sjögren quizás represente una forma de lupus que afecta las mucosas. El interferón tipo 1, las células B, los plasmablastos y las células plasmáticas participan en la patogénesis de ambas enfermedades. La importancia de los fármacos dirigidos a estas células (bortezomib, atacicept, daratumumab y otros anticuerpos anti-CD38) justifica nuevas investigaciones.
También son prometedores otros tipos de tratamientos dirigidos a las células B, entre ellos los dirigidos a moléculas como CD40 y el ligando coestimulador de linfocitos T inducibles, junto con agentes dirigidos a CD20 y BAFF, que podrían modular la hiperactivación de las células B observada en el síndrome de Sjögren primario.
La heterogeneidad de la enfermedad, junto con los diferentes resultados de los ensayos terapéuticos, sugiere que será necesario un enfoque terapéutico más personalizado a fin de lograr mejores resultados a largo plazo en pacientes con síndrome de Sjögren primario.
La paciente presentada en este artículo es un caso clásico de síndrome de Sjögren primario, con sequedad de ojos y boca, cansancio y dolor, junto con la presencia de anticuerpos anti-SSA. Se debe tratar a esta paciente con pilocarpina, con aumento gradual de la dosis a 5 mg tres o cuatro veces por día, según los efectos colaterales, y lubricantes oculares en gel para los síntomas de sequedad.
Algunas de las características de la paciente son pronósticas de riesgo aumentado de padecer linfoma, entre ellas la gran actividad de la enfermedad, la positividad del factor reumatoide, el bajo nivel de C4, la tumefacción parotídea recurrente y la púrpura.
Esta paciente necesitará un seguimiento estrecho debido a la presencia de púrpura y disfunción renal, que son parte de las complicaciones sistémicas del síndrome de Sjögren primario. La nefritis intersticial asociada con esta enfermedad es especialmente preocupante. Requiere más evaluación, incluyendo una biopsia renal. De haber nefritis intersticial, se deberá iniciar tratamiento con glucocorticoides. Un inmunosupresor también podría ser útil en pacientes con enfermedad insuficientemente controlada o para facilitar la disminución de la dosis de prednisona.
Si se considera el empleo de inmunoterapia, los autores de este artículo elegirían rituximab basados sobre la evidencia de la activación de las células B y la predominancia de estas células en el infiltrado linfoide.
Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira