Deficiencia de vitamina B12

Se discuten las indicaciones clave de las pruebas de B12 y los análisis de primera y segunda línea recomendados, junto con algunos de los problemas que rodean sus interpretaciónAutor: Nithya Sukuma BMJ 2019;365:l1865

Caso Clínico: Una mujer de 44 años acude a su médico de cabecera por padecer letargo desde hace 2 años, lo que la ha llevado a abandonar su trabajo como maestra de primaria. Tiene antecedentes de anemia hace unos años y no toma ninguna medicación en forma regular, excepto un medicamento anticonceptivo combinado. Su madre tiene hipotiroidismo; no hay otro antecedente familiar destacable. El examen físico no mostró nada especial. Las pruebas sanguíneas más recientes mostraron: hemoglobina 110 g/l y volumen corpuscular medio (VCM) 102 fL (rango 80-100). Para investigar más la causa de su anemia macrocítica, se solicitó el dosaje de vitamina B12 y de ácido fólico, cuyos resultados fueron: vitamina  B12 138 pmol/l (rango de referencia 148-600 [para convertir de pmol/l a ng/l, multiplicar por 1,355]) y folato 40,5 nmol/l (4,5-45; para convertir a μg/l, dividir por 2,27).

> Antecedentes

La prevalencia de la deficiencia de vitamina B12 (B12) es aproximadamente 6-12% en personas <60 años, y alrededor del 17% en todos los adultos con anemia macrocítica. Sin embargo, los ancianos, las embarazadas y los veganos son más susceptibles a la deficiencia de B12, de modo que se debe tener mayor índice de sospecha en las poblaciones que tienen síntomas y signos sugestivos.

 

Deficiencia de vitamina B12 en poblaciones vulnerables

Mujeres embarazadas • Niveles de B12 <150 pmol/l hallados en el 20-30% de las embarazadas en todo el mundo • Puede ser fisiológica, por lo que la holotranscobalamina puede usarse como marcador de B12 activa • Puede tener consecuencias graves: asociación con mayor riesgo de bebés de bajo peso al nacer y parto prematuro • Dos ensayos asiáticos en curso están evaluando el beneficio de la suplementación sobre desarrollo infantil y el riesgo de diabetes • Mientras se esperan los resultados de estos ensayos, se recomienda el cribado de las embarazadas, en el embarazo temprano, especialmente si tienen factores de riesgo adicionales. Lactantes y niños pequeños • Los primeros 2 años de vida de un niño son críticos para la mielinización de las neuronas, por lo que para el desarrollo neurológico durante este período se requiere el depósito adecuado de B12 • Los bebés amamantados por madres con deficiencia de vitamina B12 y los niños pequeños cuyas dietas son deficientes en B12 están en riesgo de deficiencia y las complicaciones asociadas • En niños pequeños en riesgo de deficiencia de B12 o en aquellos que muestran signos y síntomas atribuibles a la deficiencia de B12, los autores recomiendan un umbral bajo para iniciar el tratamiento. Personas de edad avanzada • Las personas mayores corren el riesgo de deficiencia de vitamina B12 debido a una deficiencia dietética, la pérdida de la función gástrica que conduce a la malabsorción y, la mayor incidencia de anemia perniciosa. • En esta población, la deficiencia de vitamina B12 está relacionada con anemia, demencia y deterioro cognitivo • Verificar y corregir la deficiencia de B12 antes de la fortificación obligatoria o voluntaria del ácido fólico ya que puede enmascarar las manifestaciones hematológicas de la deficiencia de vitamina B12 que conducen a secuelas neuropsiquiátricas.

 

A continuación, se presentan algunas de las causas y factores de riesgo comunes, y un resumen de los posibles mecanismos de la deficiencia de B12.

Causas adquiridas de deficiencia de vitamina B12
Condición causante de la deficiencia de B12	Mecanismo de acción
Grupos de alto riesgo ? vegetarianos veganos y sus hijos, pobreza, desnutrición, anorexia nerviosa, alcoholismo, vejez	Ingesta restringida de vitamina B12
Fármacos
Antagonistas de los receptores H2,inhibidores de la bomba de protones	Cambios en el pH gastrointestinal
Metfformina	Inhibición de la absorción de B12
Anticonceptivos orales	Disminución del nivel de haptocorrina (proteína-R, una proteína transportadora de B12)
Enfermedades autoinmunes
Anemia perniciosa	Falta de  factor intrínseco (proteína transportadora de B12) debido a anticuerpos anti células parietales o anti factor intrínseco.
Gastritis atrófica relacionada con la edad o infección por H. pylori	Cambios en el pH gastrointestinal
Condiciones de mala absorción
Enfermedades del íleon terminal, insuficiencia pancreática, resección ileal o gástrica, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn	Interferencia con la absorción intestinal
Sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado	Las bacterias compiten y rompen el complejo factor intrínseco-B12.

 

El diagnóstico de deficiencia de B12 no siempre es sencillo, debido a que los síntomas y signos pueden ser inespecíficos, particularmente en las primeras etapas y, a la falta de consenso acerca de los rangos de referencia para las pruebas bioquímicas utilizadas para definir o indicar la deficiencia de B12.

> Evaluación del paciente

¿Cuándo sospechar la deficiencia de vitamina B12?

La deficiencia de B12 debe sospecharse en pacientes con síntomas y signos sugestivos (neurocognitivos, anemia u otros que figuran en la siguiente tabla), sobre todo si tienen los factores de riesgo antes enumerados.

Signos y síntomas
Generales	Hematológicos (relacionados con anemia)	Neuropsiquiátricos
• Letargo  • Caída del cabello (si coexiste mala absorción gastrointestinal)	• Palidez cutánea. Decoloración.  • Nudillos hiperpigmentados  • Disnea	• Parestesias u hormigueo de manos y pies • Debilidad de miembros o anormalidades de la marcha • Depresión. Deterioro cognitivo

Investigaciones
Cuándo investigar
• Anemia macrocítica inexplicada o pancitopenia	• Deficiencia de B12 de causa indefinida o refractaria al tratamiento
• Síntomas neurológicos, psiquiátricos o gastrointestinales sugestivos	• Presencia de signos y síntomas neurológicos
• Individuos con factores de riesgo	•  Presencia de cuadros hematológicos (particularmente anemia macrocítica persistente).  •  Sospecha de mala absorción o enfermedad intestinal inflamatoria

Tratamiento
Cuándo tratar	Cómo tratar
• Deficiencia clínicamente significativa.  • Correlación definida entre signos y síntomas, aún si el nivel de B12 está en el rango normal.  • Si hay manifestaciones neurológicas o hematológicas, o durante la niñez/embarazo, se requiere el reemplazo urgente.	1 Parenteral  • Si el tratamiento es urgente o hay mala absorción gastrointestinal (incluyendo la anemia perniciosa)  • Preferida en los ancianos  • Hidrocortisona, 1 mg, 3 x semana, durante 2 semanas y luego cada 3 meses.
	2 Oral  • Utilizar cuando la causa posible es la dieta inadecuada (por ej., veganos).  • Cianocobalamina, 50-150 µg/día

Sin embargo, dado que las secuelas neurológicas pueden ocurrir en ausencia de anemia, se deben medir los niveles de B12 en cualquier paciente con signos y síntomas neurológicos tempranos.

En ausencia de características específicas o si el paciente no tiene un factor de riesgo definido, la verificación de los niveles de B12 en forma rutinaria ha tenido una utilidad clínica limitada y puede conducir a un dilema terapéutico.

~ Qué buscar en el examen físico

Realizar un examen clínico buscando signos de anemia y alteraciones neuropsiquiátricas.

En la forma más grave de deficiencia de B12, se puede desarrollar la degeneración combinada subaguda de la médula espinal.

Esta se presenta como una debilidad simétrica lentamente progresiva y parestesia de las extremidades inferiores (neuropatía sensorial periférica) acompañadas de ataxia sensorial. En las etapas iniciales, esto puede ser detectado como un deterioro de la sensibilidad propioceptiva vibratoria.

~¿Cuáles son las investigaciones iniciales?

Las pruebas de primera línea para solicitar en atención primaria ante la sospecha de una deficiencia de B12 son:

• Determinación de vitamina B12 sérica.  • Determinación de folato sérico.  • Hemograma completo e índices hematimétricos  • Anticuerpos anti factor intrínseco (si hay sospecha clínica de anemia perniciosa)  • Holotranscobalamina (si los valores B12 son indeterminados o límites, a pesar de la elevada probabilidad clínica de deficiencia de B12 o, en situaciones en las que el resultado de la B12 total puede ser falsamente bajo).

 

 • Vitamina B12 en suero

Para definir la deficiencia de vitamina B12, en forma convencional se utiliza un nivel de corte <150 pmol/l, pero los médicos también deben consultar el rango de referencia proporcionado por el laboratorio local. Para el análisis bioquímico de B12 no se requiere el ayuno. Es una prueba barata, fácil de hacer en atención primaria, y ampliamente disponible.

 • Hemograma completo (con hemoglobina, VCM, hematocrito y frotis sanguíneo)

La presencia de anemia, particularmente si es macrocítica (VCM >100 fL), aumenta la sospecha de deficiencia de B12 y requiere una prueba rápida de B12 y de los niveles de folato.

Una causa de anemia macrocítica es la megaloblastosis, referida a la división celular retardada causada por un bloqueo en la síntesis de ADN. Esto ocurre exclusivamente en la deficiencia de B12 o de folato.

Otros hallazgos hematológicos en la deficiencia de B12 son: leucopenia leve, trombocitopenia, pancitopenia  y neutrófilos hipersegmentados.

Es importante recordar que el VCM puede ser normal en presencia de microcitosis concomitante, como sucede en la deficiencia de hierro o la talasemia. Si está clínicamente indicado, deben hacerse pruebas de detección para estas condiciones.

Las guías del Reino Unido recomiendan que antes de comenzar el tratamiento se controle el nivel del vitamina B12 total en el suero, pero en entornos de escasos recursos, donde las pruebas de B12 y folato no están fácilmente disponibles o son caras, los médicos pueden iniciar el tratamiento ante el hallazgo de una anemia macrocítica (u otros signos objetivos de deficiencia de B12).

Cuando no se cuenta con los valores de laboratorio de B12 o folato, ese enfoque puede ser más seguro que el de no tratar. De modo que debe administrarse B12 y ácido fólico juntos y reevaluar después de 1 semana mediante un nuevo hemograma completo.

 • Folato en suero

Para que el folato cumpla con su función celular debe actuar sinérgicamente con la vitamina B12, de modo que debe ser revisado y corregido si fuera necesario. Las deficiencias de B12 y folato pueden coexistir, particularmente en situaciones de malabsorción o deficiencia nutricional severa.

>¿Cuándo son necesarias las investigaciones especializadas?

Sospecha de anemia perniciosa

La prevalencia de anemia perniciosa es de aproximadamente 4% en países europeos y aumenta con la edad. Es una forma de gastritis atrófica con destrucción autoinmune de las células parietales del estómago, con la pérdida de la producción de factor intrínseco, lo que conduce a la reducción de la absorción de B12.

Hay una asociación con otras condiciones autoinmunes, aunque pueden ocurrir en forma aislada. Los autores sugieren que las investigaciones para la anemia perniciosa deben considerarse en los pacientes con manifestaciones clínicas de deficiencia de B12 (síntomas hematológicos o neurológicos) independientemente de los niveles de B12, también como en aquellos con niveles bajos de B12 en suero sin ninguna causa o factores de riesgo obvios.

La investigación para la anemia perniciosa es:

 • Análisis de anticuerpos contra el factor intrínseco 
Son altamente específicos de la anemia perniciosa (95-100%), lo que significa que los positivos falsos ocurren el en el 5% de los casos. Sin embargo, la sensibilidad de este test es solo del 50-60%, de manera que un resultado negativo falso no descarta la enfermedad.

 • Condiciones de malabsorción
Estudiar a los pacientes en quienes se sospecha malabsorción gastrointestinal y considerar su derivación al gastroenterólogo.

 • Otras investigaciones especializadas
Las siguientes investigaciones se realizan mejor en atención secundaria debido a limitaciones en la recolección y almacenamiento de las muestras. También hay incertidumbres en la interpretación de los resultados (por ej., cuáles son los rangos de referencia y los resultados positivos falsos). Los autores sugieren derivar al paciente al hematólogo, el neurólogo o el gastroenterólogo, si se sospechan complicaciones o comorbilidades importantes.

 • Holotranscobalamina
Es la forma funcional de la vitamina B12 absorbida y utilizada por los tejidos. Generalmente se correlaciona bien con niveles totales de B12, medido por los ensayos de B12 estándar. La ventaja de medir esta forma de B12 es que da una indicación de la B12 biológicamente activa en el cuerpo y no se ve afectada por condiciones que disminuyen la proteína de unión a B12, la  haptocorrina, como el embarazo, el uso de anticonceptivos orales y la infección por VIH.

Recientemente el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) ha aprobado un ensayo para la holotranscobalamina sugiriendo que podría reemplazar a la prueba B12 total, particularmente en situaciones de resultados de B12 indeterminados o limítrofes.

 • Ácido metilmalónico  
Se ha recomendado como una prueba de segunda línea para el diagnóstico de la deficiencia de B12, aunque su disponibilidad en la práctica clínica es limitada. Para confirmar la deficiencia de B12, el nivel de ácido metilmalónico, por sí mismo, tiene una sensibilidad del 86% y >99% si se combina con la elevación de la homocisteína.

Las guías sostienen que cuando la probabilidad clínica es elevada pero los resultados del análisis de B12 en suero de primera línea están en el límite, o cuando hay discordancia entre los valores de B12 los y síntomas clínicos, las determinaciones del ácido metilmalónico y de homocisteína son útiles para determinar la deficiencia bioquímica de la B12.

El aumento de los niveles del ácido metilmalónico puede hallarse en condiciones como la insuficiencia renal, la deshidratación y el crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado, dando lugar a resultados positivos falsos.

 • Homocisteína 
Los niveles pueden ser elevados en la deficiencia de folato o de vitamina B6 coexistente, hipotiroidismo e insuficiencia renal, de modo que es menos específica que el ácido metilmalónico para el diagnóstico de deficiencia de B12.

Dado que los niveles pueden verse afectados por el almacenamiento de la muestra a temperatura ambiente, la sangre debe guardarse en hielo y ser traslada a un laboratorio para ser procesada dentro de las 2 horas (siempre que se mantenga en hielo).

La elevación de los niveles de ácido metilmalónico y de homocisteína puede ocurrir cuando los niveles de B12 son < 400 pmol/l, valor que es más elevado que el umbral asociado con resultados clínicos adversos, y puede estar particularmente asociado con el deterioro cognitivo acelerado.

> Tratamiento

Considerar el tratamiento con vitamina B12, con el objetivo principal de aliviar los síntomas y signos causados por su deficiencia. Los autores recomiendan seguir las recomendaciones de la British Society of Haematology sobre el manejo de pacientes con sospecha de deficiencia de B12, quienes son divididos en pacientes con enfermedad definida por sus signos clínicos y pacientes con síntomas inespecíficos.

Brevemente, las modalidades de reemplazo de B12 disponibles son:

• B12 parenteral (inyección de hidroxicobalamina, intramuscular o subcutánea profunda) 
Los autores recomiendan seguir las pautas de dosificación descritas en el British National Formulary (1 mg, 3 veces/semana, durante 2 semanas, y luego, 1 vez ^c/3 meses).

Sin embargo, si están presentes las características neurológicas, el tratamiento inicial debe ser dado en días alternos hasta que los síntomas mejoren, seguido de un tratamiento de mantenimiento, 1 vez ^c/2 meses. La duración del tratamiento dependerá de la reversibilidad de cualquier causa subyacente y puede durar toda la vida, particularmente en los casos de anemia perniciosa.

-Solicitar un recuento sanguíneo completo a los 7-10 días y, si hay anemia o macrocitosis,  a las 8 semanas, después del tratamiento. Usualmente no se requiere el monitoreo de los niveles de B12 pero, si no hay mejoría clínica, se puede revisar 1-2 meses después de haber comenzado la administración parenteral.

•  B12 oral  
En individuos asintomáticos sin evidencia de malabsorción o para el tratamiento de mantenimiento después de la corrección de los signos o síntomas con B12 parenteral; se puede probar la administración de 50-150 μg/día de cianocobalamina oral, excepto en casos de anemia perniciosa.

–Los autores recomiendan medir los niveles séricos de B12 ^c/6-12 meses en los pacientes que reciben B12 oral como reemplazo: si los pacientes muestran buena respuesta, junto con la reversión de cualquier factor de riesgo subyacente, se pueden hacer una prueba sin suplemento de B12.

Discutiendo el diagnóstico con el paciente  • Si hay síntomas clínicos definidos de deficiencia de B12 y los resultados de la prueba de B12 son concordantes, la discusión del diagnóstico con el paciente es relativamente sencilla y puede ser tranquilizador para él, saber que existe un tratamiento bien establecido para aliviar sus síntomas.  • Las situaciones en las que las características bioquímicas y clínicas son discordantes, o cuando se hallan valores bajos de B12, con síntomas inespecíficos, puede ser difícil, tanto para los médicos como para los pacientes. Puede ser de utilidad explicarles sobre la falta de valores de corte estandarizados para los marcadores bioquímicos y facilitarles los medios para su mejor información.  • La realización de pruebas secuenciales para confirmar la deficiencia de B12, siendo las primas el hemograma completo y los niveles séricos de B12, seguidas por las investigaciones especializadas en atención secundaria (si es apropiado) puede ser frustrante para los pacientes. Explicarles que las pruebas de segunda línea requieren una interpretación especializada, pero que, en la mayoría de los casos, sobre todo cuando hay resultados límites con fuerte sospecha clínica, se puede iniciar tratamiento empírico, mientras se esperan los resultados.

 

> Resultados

En el caso descrito, el examen clínico inicial y las pruebas de detección no identificaron ninguna causa subyacente obvia de deficiencia de B12. Sin embargo, la paciente es una vegana estricta, por lo que es probable que su ingesta de B12 fuera inferior a la recomendada. La prueba de anticuerpos contra el factor intrínseco fue negativa.

Su uso de anticonceptivos orales también puede haber dado lecturas de B12 total bajas, pero, en vista de sus  síntomas y de la anemia, se decidió tratarla con 1.000 μg de hidroxicobalamina intramuscular, 3 veces/semana, durante 2 semanas.

La paciente respondió bien a este tratamiento, con un aumento de la B12 sérica a 400 pmol/l, y de la hemoglobina a 13,3 g/l,  a los 3 meses; también se observó un mejoría de su letargo. Ante esta respuesta, se le aconsejó tomar cianocobalamina oral indefinidamente como terapia de mantenimiento, para prevenir la deficiencia adicional.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti

Pacientes internados con presunción de hepatitis alcohólica

Evaluación de la precisión de los escores pronósticos y descripción de las características de los pacientes internados con sospecha de hepatitis alcohólica.Autor: Norberto Adrián Gerling, Carla Garate, Oscar Furlong y colaboradores Acta Gastroenterol Latinoam 2019;49(1):14-21

Materiales y métodos: Estudio analítico, observacional, de tipo cohorte retrospectiva, durante el perío­do entre octubre de 2010 a mayo de 2015. Se realizó con el CIE-10 una búsqueda en la base de datos del diagnóstico de hepatitis alcohólica. Con el objeto de seleccionar el modelo óptimo para predecir la mortalidad dentro de los primeros 28 días, se realizaron las respectivas curvas ROC con los mo­delos pronósticos MELD, GAHS, ABIC y mDF. Se calculó sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negati­vo de cada uno de los escores para valorar la mortalidad en la población estudiada. Resultados: De 119 pacientes, 41 pacientes cumplieron criterios de HA aguda. De estos, 38 (92,7%) eran de sexo masculino y la edad promedio de 44 años (rango 27-62 DS 9). Este grupo presentó los siguientes escores: MELD 26 (DS 6), GAHS 10 (DS 1), mDF 65 (DS 24) y ABIC 8,37 (DS 1,07). La mortalidad dentro de los 28 días de internación fue de 22% (n=9). Para MELD mayor o igual a 21 la mortalidad observada fue de 32%. La sensi­bilidad y especificidad observada fue de 63% y 69% (VPP 2,03 VPN 2,54). Para mDF mayor o igual a 32 la morta­lidad observada fue de 31%. La sensibilidad y especificidad observada fue de 100% y 38% (VPP 1,6 VPN 0,03). Para ABIC mayor o igual a 6,71 la mortalidad observada fue de 38%. La sensibilidad y especificidad observada fue de 89% y 53% (VPP 1,89 VPN 0,21). Para Glasgow mayor o igual a 9 la mortalidad observada fue de 43%. La sensibilidad y especificidad observada fue de 100% y 63% (VPP 2,7 VPN 0,02). La prevalencia de HA en nuestra población fue de 10 casos cada 1000 internaciones por año. Conclusiones: MELD subestimó la mortalidad real, con una baja sensi­bilidad y especificidad para predecir mortalidad en nuestra población. La mDF, por su parte, sobreestimó la mortali­dad real, siendo un predictor de alta sensibilidad pero baja especificidad. En cambio ABIC y Glasgow fueron los más precisos en la población estudiada, prediciendo la mortali­dad con una alta sensibilidad y especificidad en pacientes con diagnóstico de hepatitis alcohólica aguda.

La asociación entre consumo de alcohol y enferme­dad hepática alcohólica (EHA) ha sido históricamente establecida en todo el mundo. El consumo compulsivo y excesivo de alcohol representa a nivel mundial una de las primeras causas de daño hepático crónico.
En Estados Unidos es la tercera causa de muerte prevenible,¹ mien­tras que en Europa representa el 3,8% de las muertes glo­bales.² En nuestro país, según datos publicados en 2011,³ se estima en 2 millones las personas adictas al alcohol y en 25.000 las muertes al año por problemas relacionados con el uso y abuso del alcohol.
El abuso crónico puede tener como consecuencia el desarrollo de una EHA, espectro de patologías que abarca, desde el punto de vista anatomopatológico, la esteatosis, la hepatitis alcohólica (HA) o la hepatitis crónica (como la fibrosis, la cirrosis y el carcinoma hepatocelular).⁴ La HA es un síndrome clínico caracterizado principalmente por ictericia y falla hepática en pacientes con alto consumo de alcohol durante décadas (más de 80 g/día) y EHA subya­cente.
Su forma de presentación severa está relacionada con una alta mortalidad (40-60% a 6 meses).⁵ La preva­lencia a nivel mundial se estima en aproximadamente un 20% y puede estar presente en el 10-35% de los pacientes alcohólicos internados.^{1, 5} Los datos sobre prevalencia, in­cidencia, epidemiología o datos pronósticos publicados en Argentina sobre esta enfermedad son escasos.⁶
En los últimos años se ha avanzado en la validación de diferentes escores para valorar tanto la severidad (que requiere una terapéutica específica), como el pronóstico a corto y mediano plazo (28 y 90 días respectivamente).
Entre las opciones para evaluar severidad se encuentran la función discriminante de Maddrey modificada (mDF)⁷, utilizada desde hace más de tres décadas, y el escore de Glasgow (GAHS), validado recientemente.⁸
Para evaluar mortalidad las alternativas son el Model for End stage Liver Disease (MELD)^{9, 10} y también el escore Age/Bili­rrubin/International normalized ratio/serum Creatinine (ABIC).¹¹ Para evaluar la respuesta a la terapéutica se uti­liza el modelo de Lille.^{12, 13}
La ventaja que presentan es­tos escores por sobre la valoración clínica no estructurada es que al basarse en parámetros objetivos, tanto clínicos como de laboratorio, son fácilmente reproducibles en di­ferentes medios y contextos.
El propósito del presente trabajo es describir las carac­terísticas de una población de pacientes con diagnóstico clínico de hepatitis alcohólica en Argentina. Ante la es­casez de datos sobre esta condición en nuestro medio, la información proporcionada por el presente estudio puede resultar de mayor relevancia.

Objetivo primario Evaluar la precisión de los escores pronósticos en hepatitis alcohólica. Objetivo secundario Describir las características de los pacientes interna­dos con sospecha de hepatitis alcohólica.

Pacientes y métodos

El presente es un estudio analítico, observacional, de tipo cohorte retrospectiva. La recopilación de informa­ción se realizó mediante el análisis de la base de datos de las internaciones del Servicio de Clínica Médica del Hos­pital Zonal “Ramón Carrillo” y de las historias clínicas confeccionadas por los profesionales actuantes, durante el período comprendido entre octubre de 2010 y mayo de 2015. La búsqueda se realizó de acuerdo con el CIE-10 en dicha base de datos, con los diagnósticos de hepatitis alcohólica (código K70.1).
El criterio de inclusión utilizado fue: todos los pa­cientes con diagnóstico de hepatitis alcohólica al ingreso, egreso u óbito.
Luego, se analizó cada historia clínica y se utilizaron los siguientes criterios clínico-bioquímicos¹ para el diag­nóstico:

• Historia clínica de etilismo (más de 80 g/día en hombres y más de 40 g/día en mujeres).
• Ictericia de rápida aparición (dentro de las dos se­manas anteriores al ingreso).
• Falla hepática aguda, caracterizada por empeora­miento de los trastornos coagulopáticos o aumento de la bilirrubina; o encefalopatía hepática.
• Criterios de laboratorio: leucocitosis con neutrofilia, aumento de transaminasas en niveles menores a 300 U/l, bilirrubina total > a 5 mg/dl, tiempo de protrombina > 3” sobre el control, razón AST/ALT > a 2.
• Observación ultrasonográfica de cambios morfoló­gicos que sugieren daño hepático (hígado graso, hepato­megalia, disminución del tamaño del órgano, aspecto no­dular, aumento de la ecogenicidad o patrón heterogéneo, borramiento de las estructuras vasculares venosas a nivel periférico).¹⁴

De las internaciones analizadas, los criterios de exclu­sión fueron:

• Falta de cumplimiento de los criterios expuestos.
• Diagnóstico ultrasonográfico de causas obstructivas de ictericia (por ejemplo: litiasis).
• Cuadro de hemorragia digestiva.
• Síndrome ascítico edematoso.
• Sepsis.
• Pacientes quemados.
• Otras causas de hepatitis aguda (virales, por ejem­plo).

Sobre las internaciones de pacientes que obedecie­ron a criterios diagnósticos para HA aguda (Tabla 1), se analizaron las siguientes variables: edad, sexo, comorbi­lidades, días de internación, número de internaciones, enfermedades asociadas, falla renal, complicaciones de la insuficiencia hepática y administración de tratamiento específico.
En todos los casos se registraron los valores de laboratorios de ingreso y con esos datos se calculó si existía o no necesidad de tratamiento según los escores de GAHS y mDF. Además, se calculó la mortalidad a los 28 y 90 días estimada con el MELD y ABIC. El modelo de Lille, que fue calculado al séptimo día en pacientes que recibieron tratamiento específico, fue el utilizado para evaluar la respuesta al tratamiento.
El análisis estadístico se realizó por medio del progra­ma IBM SPSS Statistics 20.0 (IBM Corporation 2011). Los datos de distribución de la muestra fueron expresados como porcentajes, media y desviación estándar (DS).
Se utilizó además como medida de dispersión el intervalo de confianza (IC) de 95%. El análisis de significancia se realizó a través del test de Student (comparación de me­dias), de Chi cuadrado (comparación de proporciones) o método exacto de Fisher en el caso de que correspondiera. Las diferencias entre grupos se analizaron con el test de corrección de Bonferroni.
Para el análisis de la precisión de los escores pronósti­cos, se realizó el método de correlación de Pearson entre mortalidad observada dentro de los 28 días de interna­ción y la mortalidad estimada por los escores de MELD, GAHS, ABIC y mDF.
Con el objetivo de seleccionar el modelo óptimo para predecir la mortalidad dentro de los primeros 28 días, se realizaron las respectivas curvas ROC con los mode­los pronósticos antes descritos (MELD, GAHS, ABIC y mDF).
Se calculó la sensibilidad, especificidad, valor predicti­vo positivo y negativo de cada uno de los escores calcula­dos para valorar la mortalidad en la población estudiada. Asimismo, se calculó la sensibilidad y especificidad com­binada para los escores de ABIC y Glasgow con respecto a la mortalidad.
Se consideró una asociación estadísticamente signifi­cativa la presencia de una p < 0,05 con un intervalo de confianza 95% distinto de 1. En todos los casos se consi­deró significativa una p < 0,05, mientras que un valor de p < 0,01 fue considerado altamente significativo.
Tabla 1. Características epidemiológicas.

>>Acceder a la tabla ampliada

Resultados

Sobre un total de 119 internaciones en el período ana­lizado, 78 (65%) fueron excluidas por lo siguiente: 29 (37%, IC95%: 28-46) incumplimiento de criterios diag­nósticos clínicos, de laboratorio o ultrasonográficos, 22 (28%, IC95%: 19-38) presencia de hemorragia digestiva, 10 (12,8% IC95%: 7,7-19,2) síndrome ascítico edema­toso y 11 (14% IC95%: 9-19) infecciones.
Un total de 41 pacientes cumplían criterios clínicos y bioquímicos de HA aguda. De estos, 38 (92,7%) eran de sexo masculino y la edad mediana de 44 años (rango: 27- 62). Este grupo presentó los siguientes escores: MELD 26 (DS 6), GAHS 10 (DS 1), mDF 65 (DS: 24) y ABIC: 8,37 (DS: 1,07).
La mortalidad dentro de los 28 días de internación fue de 22% (9 individuos). La mediana de días de inter­nación fue de 11,8 días (rango: 2-87). Las reinternacio­nes estuvieron representadas por 34 individuos (83% del total), de los cuales 20 (59%) presentaban enfermedades asociadas o comorbilidades (p < 0,05).
Se comparó la mortalidad predicha para valores deter­minados de los diferentes escores evaluados con la mor­talidad real observada en nuestra población (Tabla 2), así como la sensibilidad y especificidad de los escores obser­vadas en nuestra población.
Para un valor de escore MELD mayor o igual a 21 (mortalidad predicha 20%) la mortalidad observada fue de 32%. La sensibilidad y especificidad observada fue de 63% y 69% (VPP: 2,03 - VPN: 2,54).
Para un valor de escore Maddrey mayor o igual a 32 (mortalidad predicha 50%) la mortalidad observada fue de 31%. La sensibilidad y especificidad observada fue de 100% y 38% (VPP: 1,6 - VPN: 0,03).
Para un valor de escore ABIC mayor o igual a 6,71 (mortalidad predicha es mayor a 30%) la mortalidad ob­servada fue de 38%. La sensibilidad y especificidad obser­vada fue de 89% y 53% (VPP: 1,89 - VPN 0,21).
Para un valor de escore Glasgow mayor o igual a 9 (mortalidad predicha 54%) la mortalidad observada fue de 43%. La sensibilidad y especificidad observada fue de 100% y 63% (VPP: 2,7 - VPN: 0,02).
La correlación (Pearson) entre los escores y la morta­lidad observada dentro de los 28 días fue de 0,39 para el escore MELD, de 0,44 el de Maddrey, ABIC: 0,56 y para el escore de Glasgow 0,53.
El análisis de la curva ROC de escores pronósticos y mortalidad mostró un área bajo la curva para MELD de 0,78 (IC95%: 0,63-0,92) y para GAHS de 0,86 (IC95%: 0,76-0,98). Para el escore mDF el área bajo la curva fue de 0,78 (IC95%: 0,61-0,95), mientras que para el ABIC, de 0,86 (IC95%: 0,73-0,99) (p < 0,01) (Figura 1).
El total de pacientes que recibió corticoterapia fue de 8 (19,5%; IC95%: 7,4-31,6). Se valoró el total de indi­viduos con indicación de uso de corticoides (Tabla 3).
De aquellos con un mDF mayor a 32 y GAHS mayor a 9, solo en 6 individuos, el 21% (IC95%: 6-35), se utili­zaron corticoides como parte de la estrategia terapéutica de la HA. Utilizando el modelo de Lille, se valoró la res­puesta al tratamiento; solo 2 pacientes respondieron al tratamiento (4,8%; IC95%: -1,7-11,5). Su uso se asoció con una mayor mortalidad RR 3,3 (IC95%: 1,14-9,56).
Tabla 2. Precisión de los escores pronósticos.

Correlación, escore y mortalidad real (Pearson)	Esp	Sen	ABC (IC95%)	Mortalidad real	Mortalidad predicha	Valor	Score
0,39	69%	63%	0,78 (0,63-0,92)	0,32	0,2	≥21	MELD
0,44	38%	100%	0,78 (0,61-0,98)	0,31	0,5	≥32	mDF
0,56	53%	89%	0,86 (0,73-0,99)	0,38	0,3	≤6,71	ABIC
0,53	63%	100%	0,76 (0,75-0,98)	0,43	0,54	≥9	GHAS

Tabla 3. Uso de corticoides en individuos con hepatitis al­cohólica severa.

Área bajo la curva
Intervalo de confianza asintótico al 95%		Sig.	Error tip.	Área	Variables reusltado de contraste
Límite inferior	Límite superior
,923	,633	,012	,074	,778	MELD
,979	,757	,001	,056	,868	GLASGOW
,951	,608	,011	,087	,780	MADDREY
,999	,733	,011	,068	,866	ABIC

Figura 1. Curva ROC que compara escores pronósticos para predecir la mortalidad durante los primeros 28 días en indivi­duos con hepatitis alcohólica.  

USO CORTICOIDES
NO	SI
Recuento	Recuento
15	6	Sí	GAHS>9	Sí	mDF > 32
6	2	NO
0	0	Sí	GAHS>9	NO
12	0	NO

Discusión

Al analizar los escores, observamos que en nuestra po­blación el escore MELD en el día 1 subestimó la morta­lidad real. Esto fue observado en la crítica que Dunn y colaboradores realizaron sobre este escore para predecir la mortalidad en la población internada con hepatitis al­cohólica severa¹⁵.
El escore mDF, por su parte, tampoco fue preciso para predecir la mortalidad, sobreestimándola en nuestra población. Algunos autores proponen elevar el valor de corte a 33 o 37 con el objetivo de mejorar la especificidad de este escore.^{15, 16}
En tanto, los escores ABIC y Glasgow¹⁷ fueron los más precisos para estimar la mortalidad en nuestra po­blación. Esto está apoyado por la correlación entre Glas­gow y ABIC y mortalidad así como un área bajo la curva elevada, lo que denota la alta sensibilidad y especificidad de estos escores para predecir la mortalidad.
De acuerdo con la bibliografía⁸ el escore de Glasgow tiene una preci­sión del 81% para predecir la mortalidad a los 28 días, en contraste con el escore de Maddrey que tiene solo un 49% de precisión.
Este mantiene su precisión ya sea en hepatitis diagnosticada clínicamente o confirmada por biopsia, dato a tener en cuenta en centros como en el que nos desempeñamos, que no cuenta con servicio de Hemodinamia.^18-22
La combinación de escores, evaluada por Louvet y col.²³ con escores estáticos como mDF, MELD y ABIC y escores dinámicos como el de Lille, tiene un potencial para predecir la mortalidad luego de 2 y 6 meses, signi­ficativamente superior al uso aislado de los mismos, así como la capacidad de predecir respuesta al tratamiento en la población estudiada, y se perfilan como el objetivo de nuevas investigaciones en hepatitis alcohólica severa.
Por otra parte, encontramos en nuestra serie una mor­talidad del 22% durante la internación, asociada además a una morbilidad elevada y a reinternaciones frecuentes por complicaciones asociadas con hipertensión portal. La mortalidad global de acuerdo con la bibliografía^24-26 es de aproximadamente 6% para el período agudo.
En un es­tudio danés,²⁶ la mortalidad a los 28 días fue del 15%, a los 3 meses del 24% y a los 5 años del 56%, con un incre­mento de la mortalidad posterior en pacientes cirróticos. Otro estudio realizado en el Reino Unido²⁷ mostró que la sobrevida a los 5 años fue del 32% luego de una hospitali­zación por hepatitis alcohólica aguda. La abstinencia es el factor independiente que mejora la supervivencia a largo plazo en esta población.
Queremos agregar que existen escasos datos de preva­lencia e incidencia de hepatitis alcohólica en Argentina. El trabajo realizado por Jmelnitzky⁶ muestra una preva­lencia de hepatitis alcohólica en autopsias de 2,4%, la cual asciende a 24,6% en aquellos pacientes con alcoholismo crónico.
Teniendo en cuenta este dato, no creemos apro­piado calcular la prevalencia en el presente estudio, ya que como comentamos anteriormente, no contamos con la posibilidad de realizar biopsias hepáticas transyugulares.
Para finalizar, postulamos la necesidad de ampliar el conocimiento de los criterios diagnósticos y los escores pronósticos de modo que permita optimizar la oportuni­dad terapéutica y mejorar el seguimiento de los pacientes.