viernes, 13 de octubre de 2023

Pie Diabetico

 

Introducción

El pie diabético, es una complicación común y devastadora de la diabetes. Se asocia a una mala calidad de vida, tasas muy altas de amputación de miembros inferiores y mortalidad, y su manejo es costoso para los servicios de salud. Se estima que hasta una cuarta parte de los pacientes con diabetes tienen un riesgo de por vida de desarrollar pie diabético.

Desafortunadamente, incluso si se logra la curación, el 40% de los pacientes tienen una recurrencia dentro del primer año. Estas estadísticas aleccionadoras resaltan la necesidad de una atención y un manejo oportuno para prevenir las complicaciones del pie diabético. Se estima que el 85% de las amputaciones están precedidas por pie diabético y, por lo tanto, se pueden prevenir con mejoras en el cuidado de las úlceras.

Etiología

La etiología del pie diabético es un proceso complejo y multifactorial. Los factores de riesgo más importantes incluyen la neuropatía periférica diabética y la enfermedad vascular periférica (EVP). Otros factores de riesgo importantes incluyen factores relacionados con el paciente (p. ej., edad y comorbilidades como enfermedad renal y edema periférico), diabetes (p. ej., duración de la diabetes y control glucémico), anomalías biomecánicas (p. ej., deformidades del pie), infecciones y traumatismos (p. ej., calzado inadecuado).

La neuropatía diabética somática y autonómica es progresiva y puede dar lugar a un pie insensible, seco (anhidrótico) y deformado que presenta un alto riesgo de pie diabético. La neuropatía somática produce pérdida sensorial, lo que coloca al paciente en alto riesgo de sufrir un trauma no percibido. También puede afectar los nervios motores, lo que provoca atrofia muscular intrínseca del pie, movilidad limitada de la articulación del tobillo y deformidades posteriores del pie (p. ej., hallux valgus y dedos en garra) con carga de presión plantar elevada.

Las áreas del metatarso y del talón son particularmente vulnerables a esta carga patológica del pie. Con el tiempo, se pueden desarrollar callos (hiperqueratosis) que finalmente pueden romperse y provocar ulceración. La disfunción autonómica da como resultado una reducción de la sudoración dejando la piel seca, frágil y predispuesta a la formación de grietas y fisuras. La neuropatía autonómica también puede resultar en una alteración de la regulación microvascular y la perfusión del pie.

La enfermedad vascular periférica es una afección aterosclerótica crónica que se estima que está presente en hasta la mitad de los pacientes que presentan pie diabético. Se asocia con peor cicatrización, mayores tasas de amputación y mayor mortalidad. Los pacientes con EVP y pie diabético tienen casi el doble de riesgo de infección del pie.

Evaluación del pie diabético

> Historial clínico

Se debe obtener una historia clínica detallada de cada paciente que presente pie diabético. Debe incluir antecedentes del paciente, intervenciones previas, amputaciones, antigüedad del diagnóstico de diabetes, control glucémico, neuropatía periférica, tiempo de evolución de la ulceración, cambios en el aspecto de la úlcera y posibles factores precipitantes como traumatismos o calzado nuevo.

Considerar síntomas de infección sistémica (p. ej., fiebre), factores de riesgo de pie diabético, como neuropatía, síntomas de EVP (claudicación intermitente o dolor de reposo) o deformidades del pie. Sin embargo, es importante tener en cuenta que la EVP puede estar ausente, ser sutil o atípica, debido a la alteración de la retroalimentación sensorial y la propensión a sufrir una enfermedad aterosclerótica más difusa o distal.

Examen físico

Realizar una evaluación de la herida y la presencia de lesiones potencialmente preulcerosas (p. ej., grietas, fisuras, infección micótica, uñas deformadas, espacios interdigitales macerados) y deformidades del pie, neuropatía y EVP. Se debe describir el número de úlceras, su ubicación, tamaño, profundidad, lecho de la herida, márgenes, presencia de estructuras más profundas (p. ej., tendón, hueso) y cualquier signo de infección. Las úlceras tienen diferentes características según la etiología subyacente. La palpación directa del hueso en la base de la herida plantea la posible presencia de osteomielitis. Se debe prestar especial atención a la detección de úlceras que puedan estar ocultas en los espacios interdigitales o bajo la piel callosa.

La prueba de neuropatía generalmente implica la prueba de sensibilidad usando un monofilamento de 10 g aplicado a diez sitios de prueba en el pie (ver figura). Esto se puede usar en combinación con pruebas de vibración (usando un diapasón de 128 Hz) y propiocepción en la primera articulación metatarsofalángica.

El examen vascular debe incluir una evaluación de los pulsos periféricos.

Sin embargo, es importante reconocer que el diagnóstico de EVP puede ser un desafío por la presencia de vasos calcificados e incompresibles. Aunque hay pruebas no invasivas disponibles (p. ej., índice de presión tobillo-brazo (ITB), índice de presión dedo del pie-brazo (IDB) o presión transcutánea de oxígeno (TcPO2)), se ha demostrado que el doppler del tobillo puede ser la mejor prueba para excluir la EVP en pacientes con diabetes. Independientemente, ITB e IDB deben medirse, ya que es probable que sean importantes en la estratificación del riesgo.

Sistemas de clasificación clínica de las úlceras del pie diabético

En los últimos años, se han desarrollado y validado varios esquemas de clasificación de las úlceras del pie diabético con fines de estratificación del riesgo y para permitir una mejor comunicación entre los profesionales de la salud. El Grupo de Trabajo Internacional sobre el Pie Diabético (IWGDF) recomienda el uso del sistema SINBAD para la comunicación entre los profesionales de la salud y el sistema WIfI para la evaluación de la perfusión y el posible beneficio de la revascularización.

SINBAD (puntaje máximo = 6)

Categoría

Definición

Puntaje

Sitio

Antepié

0

Mediopié y retropié

1

Isquemia

Pulso pedio intacto, al menos un pulso palpable

0

Evidencia clínica de reducción del flujo sanguíneo

1

Neuropatía

Sensación protectora intacta

0

Sensación protectora perdida

1

Infección bacteriana

Ausente

0

Presente

1

Área

Úlcera ≤ 1cm

0

Úlcera > 1cm

1

Profundidad

Úlcera confinada a la piel y tejido subcutáneo

0

Úlcera que alcanza músculo, tendón o más profundidad

1

 

WIfI

Categoría

Definición

Puntaje

Herida

Sin úlcera (dolor isquémico en reposo)

0

Úlcera pequeña y poco profunda en la parte distal de la pierna o el pie sin gangrena

1

Úlcera más profunda con hueso, articulación o tendón expuesto, ± cambios gangrenosos limitados a los dedos de los pies

2

Úlcera profunda extensa, úlcera de talón de espesor total ± afectación del calcáneo ± gangrena extensa

3

Isquemia

ABPI

Presión en el tobillo

Presión del dedo del pie o TcPO2

 

≥0.80

>100

≥60

0

0,60–0,79

70–100

40–59

2

0,40–0,59

50–70

30–39

2

<0,40    

<50

<30

3

Infección del pie

Sin síntomas/signos de infección

0

Infección definida por la presencia de al menos 2 de los siguientes:

•Hinchazón o induración local

•Eritema (>0,5 a ≤2 cm alrededor de la úlcera)

•Sensibilidad o dolor local

•Calidez local

•Secreción purulenta

 

Infección local (como se definió anteriormente) que afecta solo la piel y el tejido subcutáneo

1

Infección local (como se definió anteriormente) con eritema > 2 cm o estructuras más profundas que la piel/tejido subcutáneo

2

Infección local (como se describió anteriormente) con signos de SIRS, definidos por 2 o más de los siguientes:

Temperatura > 38 °C o < 36 °C

Frecuencia cardíaca > 90 latidos/min

Frecuencia respiratoria > 20 respiraciones/min o PaCO 2 < 32 mmHg

Recuento de glóbulos blancos >12.000 o <4.000 cu/mm o 10 % de formas inmaduras (banda)

3

Al examinar un pie caliente e hinchado en una persona con diabetes, es importante considerar siempre un diagnóstico diferencial de neuroartropatía de Charcot ("pie de Charcot"). En etapas tempranas, se presenta como una afección inflamatoria localizada de los huesos, las articulaciones y los tejidos blandos y puede diagnosticarse erróneamente como celulitis o gota. La deformidad clásica asociada con las etapas posteriores de esta afección es el colapso del mediopié ("pie en mecedora") que crea presiones plantares altas en el mediopié y el pie diabético subsiguiente (Figura).


Figura. Radiografías de pie diabético. (a) Radiografía lateral de una deformidad en mecedora del pie de Charcot. Tenga en cuenta que hay un colapso del arco y un calcáneo rotado. (b) Radiografía del pie de Charcot con fractura- luxación de Lisfranc . Obsérvese que existe un desplazamiento lateral de los metatarsianos menores con respecto al 1.er metatarsiano y una diástasis significativa entre el 1.er y 2.º metatarsianos. También se observa una fractura transversal en la base del segundo metatarsiano derecho. Estos hallazgos son compatibles con una luxación por fractura de Lisfranc. (c) Gas subcutáneo observado en una radiografía de un paciente con sepsis del pie diabético (flecha roja).

Análisis de laboratorio

Un recuento celular completo, PCR, función renal y hemoglobina glicosilada (HbA1c) pueden ser de interés. Un recuento elevado de neutrófilos y PCR pueden sugerir la presencia de una infección. El nivel de procalcitonina puede ser útil para determinar la presencia y la gravedad de una infección bacteriana, así como para monitorear la efectividad del tratamiento a lo largo del tiempo. La anemia puede afectar el potencial de cicatrización de heridas y debe corregirse.

Estudios por imágenes

Las radiografías pueden ser útiles para identificar deformidades óseas, cuerpos extraños, osteomielitis o gas subcutáneo en el tejido blando si se sospecha una infección. Es posible que se necesiten imágenes adicionales, como resonancia magnética (RMN), para evaluar la presencia de osteomielitis o una colección más profunda, mientras que la ecografía también puede ser útil con respecto a este último.

Si se sospecha EVP en un paciente con pie diabético activo, se requieren imágenes arteriales tempranas para confirmar el diagnóstico y planificar la revascularización. Las imágenes de primera línea suelen ser ecografías doppler arteriales completas de las extremidades inferiores. Las imágenes de segunda línea pueden incluir angiografía por tomografía computarizada (angioTAC), angiografía por resonancia magnética o angiografía por sustracción digital (ASD).

Microbiología

Las características clínicas de la infección incluyen eritema, calor, hinchazón, secreción purulenta y dolor. Aunque el dolor puede no ser una característica común en pacientes con neuropatía periférica, su presencia puede indicar la presencia de una colección más profunda que justifique más estudios.

Las muestras superficiales generalmente no son útiles, ya que identifican microorganismos que pueden no ser verdaderamente representativos. Por lo tanto, las muestras más profundas recolectadas por curetaje o biopsia son preferibles cuando sea posible. El diagnóstico definitivo de osteomielitis requiere el cultivo de muestras de hueso. Los microorganismos infecciosos comunes incluyen estafilococos, estreptococos y bacterias anaerobias.

Manejo del pie diabético

Prevención del pie diabético y complicaciones cardiovasculares de la diabetes

La prevención de ulceraciones nuevas y recurrentes es una prioridad clave. El NICE recomienda que todos los pacientes con diabetes se sometan al menos a un control anual de pies, oportunidad importante para evaluar el riesgo de ulceración, modificar los factores de riesgo y brindar educación al paciente. A los pacientes de riesgo moderado o alto de ulceración se les puede ofrecer controles más frecuentes (3 a 4 veces al año).

La modificación de los factores de riesgo cardiovascular se personaliza según el individuo, pero puede incluir el cese tabáquico, control de la glucemia, tratamiento antiplaquetario y el tratamiento de la hipertensión y la dislipidemia. Se debe informar a los pacientes sobre su riesgo actual de desarrollar pie diabético, cuándo buscar ayuda en caso de una emergencia, la importancia de las revisiones diarias de los pies y consejos generales sobre el cuidado de los mismos.

Los consejos para el cuidado de los pies deben incluir el lavado diario de los pies, seguido de un secado cuidadoso de los pies (especialmente entre los dedos), humectación de los pies (pero no entre los dedos), evitar caminar descalzo, usar calcetines con zapatos, usar zapatos apropiados, revisar el interior de los zapatos para objetos extraños antes de usarlos y cortar las uñas en línea recta.

Manejo de la sepsis del pie diabético

La infección local del pie diabético con signos de respuesta inflamatoria sistémica (p. ej., temperatura >38 °C o <36 °C, taquicardia y aumento de la frecuencia respiratoria) sugiere un diagnóstico de infección grave o sepsis. Se debe mantener un alto índice de sospecha ya que los retrasos en el tratamiento se asocian con un alto riesgo de morbilidad y mortalidad.

La administración de antibióticos y líquidos intravenosos no debe retrasarse. Las alteraciones metabólicas, incluidos los desequilibrios electrolíticos, la acidosis y la hiperglucemia, deben corregirse rápidamente. Además, el desbridamiento quirúrgico de emergencia para controlar la fuente de sepsis es fundamental.

Manejo de las heridas del pie diabético

La prevención y el manejo del pie diabético requieren una atención multidisciplinaria bien coordinada, que incluyan podólogos con experiencia en la evaluación y el manejo del pie diabético.

El manejo debe ser holístico y considerar la úlcera como un signo de enfermedad multiorgánica. Los equipos interdisciplinarios bien organizados pueden incluir miembros de varias especialidades: cirugía vascular, traumatología, podología, enfermería, entre otras.

Aunque la mayoría de los pacientes con pie diabético pueden tratarse de forma eficaz en el ámbito ambulatorio, requieren un tratamiento intensivo, aunque los pacientes pueden requerir atención hospitalaria (infección grave, fracaso del tratamiento ambulatorio y/o necesidad de un procedimiento quirúrgico.

Tratamiento de la infección: la infección está presente en hasta la mitad de los pacientes con pie diabético y está fuertemente asociada con un mayor riesgo de hospitalización, amputación y mortalidad. Una infección del pie diabético se define por la presencia de al menos dos de los signos clásicos de infección. Otros signos secundarios pueden incluir una herida maloliente y tejido de granulación friable.

La infección del pie diabético puede progresar rápidamente, por lo tanto, si se sospecha clínicamente una infección, se debe iniciar inmediatamente una terapia con antibióticos de amplio espectro. La elección de éstos dependerá de los protocolos locales y, de estar disponibles, de los resultados de cultivos recientes.

La respuesta al tratamiento debe revisarse regularmente y los antibióticos deben cambiarse de acuerdo con las sensibilidades lo antes posible. La duración requerida de la terapia con antibióticos suele ser de 10 a 14 días para infecciones de tejidos blandos, o de 6 a 8 semanas para osteomielitis (Figura). El ensayo reciente OVIVA (antibióticos orales versus intravenosos) demostró resultados equívocos entre los antibióticos orales e intravenosos para infecciones complejas de huesos y articulaciones.

Figura. Ulceración del pie diabético. (a) Úlcera de pie diabético en la cara lateral del pie derecho. (b) Radiografía de la misma úlcera que demuestra osteomielitis de la cabeza del quinto metatarsiano (flecha roja). También se hace nota de vasos pedales calcificados.

El tratamiento de la infección también suele requerir algún tipo de tratamiento quirúrgico para controlar la infección y establecer un lecho sano de la herida. Esto puede variar desde el desbridamiento hasta una resección más extensa de tejido. Datos recientes sugieren que la osteomielitis no complicada puede tratarse de manera conservadora con un curso prolongado (6 a 8 semanas) de antibióticos orales sin necesidad de cirugía. Sin embargo, es menos probable que este enfoque más conservador sea efectivo en presencia de EVP, enfermedad renal en etapa terminal, infección grave, organismos resistentes e infección necrosante de tejidos blandos o huesos.

Descarga: Las lesiones repetitivas causadas por la alta presión y las fuerzas de cizallamiento impiden la cicatrización del pie diabético. La descarga es fundamental en el manejo del pie diabético y se refiere al uso de dispositivos o cirugía para aliviar esta presión y facilitar la cicatrización de heridas. Estos incluyen calzado terapéutico y plantillas personalizadas, apósitos acolchados, separadores de dedos, yesos de contacto total. Los yesos de contacto total siguen siendo el estándar de oro para la descarga.

La cirugía del pie para la descarga incluye el alargamiento del tendón del calcáneo en personas con ulceración de la cabeza del metatarsiano y tenotomía flexora para dedos en garra con ulceración interfalángica apical y/o dorsal.

Atención de úlceras locales: el desbridamiento es la eliminación de tejido no viable o contaminado que puede servir como reservorio de infección o impedir el crecimiento normal del tejido. El desbridamiento es un componente esencial del tratamiento de las heridas agudas y crónicas del pie diabético.

El desbridamiento quirúrgico menor se puede realizar al lado de la cama sin el uso de anestesia local, en el paciente neuropático insensible, si no hay riesgo de sangrado mayor e implica el uso de curetas, bisturí o tijeras para raspar o diseccionar con precisión el tejido no viable y el coágulo proteínico en la superficie de la herida. El sangrado se puede controlar con presión directa.

Se prefiere el desbridamiento quirúrgico mayor, llevado a cabo en un quirófano, en los casos en que se requiere un desbridamiento más extenso, por ejemplo, en casos de colecciones profundas o infecciones de tejidos blandos, presentaciones agudas de sepsis del pie diabético o cuando se prevé un sangrado significativo. En presencia de isquemia e infección grave, como la sepsis del pie diabético, se debe realizar un desbridamiento de emergencia sin demora para evitar la rápida propagación de la infección. Después, se deben realizar imágenes vasculares urgentes y revascularización si es necesario.

El principio general del desbridamiento quirúrgico del pie es dejar solo tejido sano.

Si el tejido no está claramente delimitado, la incisión se puede iniciar en el medio de la herida y extenderse hasta alcanzar el tejido sangrante viable para identificar un borde potencialmente sano. El desbridamiento siempre debe ir seguido de una irrigación generosa para reducir la carga bacteriana y los desechos.

Las técnicas de desbridamiento biológico incluyen apósitos autolíticos, ungüentos enzimáticos, agentes osmóticos y terapia larval. Trabajan lentamente, pero son útiles para heridas con áreas pequeñas de tejido no viable, particularmente aquellas que son difíciles de desbridar quirúrgicamente. Los apósitos autolíticos (hidrogeles, hidrocoloides, alginatos e hidrofibras) promueven la liberación de enzimas proteolíticas endógenas para disolver el tejido esfacelado o necrótico. Los ungüentos enzimáticos (p. ej., colagenasa) contienen enzimas proteolíticas que alteran selectivamente el tejido desvitalizado y funcionan mejor en heridas húmedas o fibróticas.

El desbridamiento osmótico (miel) funciona extrayendo líquido del tejido sano para facilitar el desbridamiento autolítico endógeno. La terapia con larvas (también conocida como terapia de desbridamiento de gusanos) consiste en colocar gusanos vivos irradiados sobre la úlcera durante 3 a 5 días, ya sea sueltos o alojados en una bolsa biológica. Los gusanos digieren el tejido necrótico y no viable y secretan un compuesto antibacteriano que reduce la carga biológica de la herida al mismo tiempo que reduce la inflamación y facilita la remodelación del tejido. Después del desbridamiento, se puede lograr el cierre primario, secundario o terciario de la herida según la ubicación y el área de la herida.

Revascularización: en el contexto del pie diabético, el objetivo principal de la revascularización es restablecer el flujo sanguíneo y la perfusión para mejorar las posibilidades de cicatrización de heridas. La Sociedad Vascular de Gran Bretaña e Irlanda (VSGBI) recomienda que los pacientes ambulatorios con isquemia crónica que amenaza las extremidades deben ser revascularizados dentro de las 2 semanas posteriores a la derivación, mientras que los pacientes hospitalizados deben ser revascularizados dentro de los 5 días.

Hay dos enfoques principales para la revascularización: revascularización quirúrgica abierta o endovascular. Estos dos enfoques también se pueden usar en combinación en procedimientos híbridos. Esta elección debe personalizarse para el paciente y se basa en la evaluación de una serie de factores que incluyen el patrón anatómico de la enfermedad, la demanda metabólica de la herida, el riesgo específico del paciente y la preferencia.

Amputación: La toma de decisiones con respecto a cuándo amputar y a qué nivel puede ser un desafío. Aunque las amputaciones son un resultado no deseado y devastador, permiten la eliminación de tejido no viable e infectado. Una decisión temprana e informada de proceder con una amputación mayor apoyada por un equipo multidisciplinario tiene el potencial de reducir el tiempo y el deterioro del paciente que puede estar asociado con los esfuerzos prolongados para salvar la extremidad.

La amputación puede dar como resultado una mejora en la calidad de vida, particularmente en pacientes inmóviles que sufren heridas recurrentes que no cicatrizan asociadas con ingresos hospitalarios prolongados, visitas frecuentes al hospital, cambios regulares de vendajes y ciclos prolongados de antibióticos requeridos para el tratamiento de organismos resistentes.

Las amputaciones se pueden clasificar en menores (por debajo del nivel del tobillo) o mayores (por encima del nivel del tobillo). La amputación mayor de miembros inferiores está indicada en pacientes que no tienen más opciones de tratamiento. Las amputaciones por debajo o a través de la rodilla tienen la ventaja de una mayor movilidad con prótesis, mientras que la amputación por encima de la rodilla es una operación más rápida de realizar con tasas más altas de curación.

Las amputaciones menores (p. ej., amputaciones parciales/completas del radio y transmetatarsianas) son elementos importantes del tratamiento del pie diabético que se llevan a cabo como parte de los procedimientos de desbridamiento mayores. Los pacientes con gangrena digital seca, bien delimitada y de volumen limitado pueden tratarse de manera conservadora mientras se espera la autoamputación si no hay evidencia de infección o dolor.

En pacientes inestables con sepsis de pie diabético, una estrategia más apropiada puede ser realizar una amputación rápida en guillotina del tejido infectado y regresar al quirófano una vez que esté estable para convertirlo en una amputación formal.

Puntos prácticos

• Los controles de rutina del pie diabético son importantes en la prevención de la ulceración y las complicaciones cardiovasculares, ya que brindan la oportunidad de evaluar el riesgo, modificar los factores de riesgo y brindar educación al paciente.

• Siempre se debe sospechar un diagnóstico de osteoartropatía neuropática de Charcot en un individuo con diabetes que presenta un pie caliente e hinchado.

• En un paciente con ulceración del pie diabético, el diagnóstico oportuno de enfermedad arterial periférica y la revascularización posterior son determinantes importantes de la cicatrización de la úlcera.

 

Conclusión

El pie diabético es una complicación compleja y devastadora de la diabetes. La prevención de complicaciones nuevas o recurrentes del pie diabético es una prioridad clave, que solo se puede lograr a través de exámenes regulares de los pies y la estratificación del riesgo con la modificación adecuada de los factores de riesgo y la educación del paciente.

Las complicaciones del pie pueden ser difíciles de manejar. Un aspecto importante del manejo incluye el diagnóstico temprano, la atención multidisciplinaria bien coordinada, el tratamiento oportuno de la infección y la enfermedad arterial periférica, así como el cuidado y descarga óptimos de la herida.

miércoles, 28 de septiembre de 2022

Hipertensión arterial pulmonar

Autor/a: Paul M. Hassoun N Engl J Med 2021;385:2361-76. La hipertensión pulmonar es un síndrome caracterizado por marcada remodelación de la vasculatura pulmonar y un aumento progresivo de la carga vascular pulmonar, lo que lleva a la hipertrofia y remodelación del ventrículo derecho. La muerte se produce por insuficiencia ventricular derecha si la hipertensión pulmonar no se trata. Actualmente, la hipertensión pulmonar se define hemodinámicamente por una presión arterial pulmonar media superior a 20 mm Hg en reposo, medida por cateterismo cardiaco derecho.1 La hipertensión pulmonar precapilar debida a enfermedad vascular pulmonar se define además por una elevación de la resistencia de vascular pulmonar de al menos 3 unidades Wood (WU), en contraste con la hipertensión pulmonar postcapilar aislada, en la que la resistencia vascular pulmonar es inferior a 3 WU y la elevación de la presión arterial pulmonar media se debe a la elevación de las presiones de llenado en el lado izquierdo del corazón. Las diversas formas de hipertensión pulmonar se clasifican en cinco grupos. Esta revisión se centra en la forma relativamente rara de hipertensión arterial pulmonar (grupo 1). Se ha logrado un enorme progreso en la obtención de una comprensión de los mecanismos, la historia natural y las características genéticas de la hipertensión arterial pulmonar y en el establecimiento de una terapia dirigida. Una apreciación completa de la fisiopatología del síndrome es importante, ya que el diagnóstico requiere una investigación clínica exhaustiva para descartar otras formas más comunes de hipertensión pulmonar, para las cuales el tratamiento de la enfermedad subyacente debe ser el objetivo principal. La primera descripción anatómica de la hipertensión pulmonar se atribuye a von Romberg.2 Sin embargo, es el advenimiento del cateterismo del corazón derecho humano, primero realizado por Forssmann sobre sí mismo en 1929,3 que condujo a una ráfaga de observaciones fisiológicas sobre el corazón y la circulación pulmonar por Cournand y Richards en la década de 1940. Los tres investigadores recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1956 por su trabajo. En su esclarecedora conferencia Nobel, Richards señaló que, como resultado de su trabajo colectivo, “se definieron muchas formas y grados de fallo y se midieron sus respuestas al tratamiento.”4 En 1951, Dresdale, discípulo de Cournand y Richards, y sus colegas presentaron la primera serie de casos de pacientes con hipertensión pulmonar de origen desconocido, definida como “hipertensión pulmonar primaria.”5 La mayor conciencia de la enfermedad se desarrolló en la década de 1960, después de una epidemia de hipertensión pulmonar primaria que se asoció con el uso del supresor del apetito aminorex.6 Este llevó a la Organización Mundial de la Salud a convocar a una primera reunión de expertos en hipertensión en 1973, para estandarizar la nomenclatura clínica y patológica de la hipertensión pulmonar primaria, el primer intento de una clasificación organizada.7 La primera y segunda reunión sobre hipertensión pulmonar fueron separadas por 25 años, pero a partir de entonces el Simposio Mundial sobre Hipertensión Pulmonar (WSPH) se convocó cada 5 años. Las reuniones refinaron aún más la clasificación de la hipertensión pulmonar, con cinco grupos distintos basados en hallazgos clínicos y patológicos similares y respuestas al tratamiento. La hipertensión pulmonar arterial idiopática ha reemplazado el término hipertensión pulmonar primaria, en reconocimiento de las similitudes hemodinámicas y clínicas con otras condiciones que afectan directamente la vasculatura arterial pulmonar y para las cuales la terapia está disponible. El reconocimiento de que algunas personas tienen una predisposición genética al trastorno (hipertensión arterial pulmonar familiar) condujo al descubrimiento de mutaciones en el gen que codifica el receptor de la proteína morfogenética ósea (BMP) tipo 2 (BMPR2).8,9 Dado que el 80% de los casos de hipertensión arterial pulmonar y hasta un 20% de los casos esporádicos tienen mutaciones en la línea germinal BMPR2, y dado que se identificaron mutaciones adicionales en varios genes, el término hipertensión arterial pulmonar familiar se cambió posteriormente a hipertensión arterial pulmonar hereditaria. En las dos primeras décadas de este siglo, surgió una ráfaga de nuevos medicamentos orales, inyectables e inhalados, impulsados ​​por un creciente interés y comprensión de la hipertensión arterial pulmonar. El desarrollo de estos fármacos siguió y se basó en varios estudios bien realizados, controlados con placebo. Un problema de salud mundial La prevalencia de hipertensión pulmonar varía según la clasificación del grupo WSPH. La hipertensión arterial pulmonar (grupo 1) afecta a 25 personas (la mayoría mujeres) por 1 millón de habitantes por año en los países occidentales, con una incidencia anual de 2 a 5 casos por millón.10 La enfermedad es más grave en hombres de edad avanzada,11 aunque es menos común en esta población, que es más probable que tengan la enfermedad del grupo 2. Para otros grupos en la clasificación de la hipertensión pulmonar, la prevalencia varía según la causa y el estado de la enfermedad, pero es probable que sea muy subestimada en todo el mundo.12 Muchas enfermedades generalizadas de los sistemas cardiopulmonares se complican con hipertensión pulmonar, que aumenta considerablemente la morbilidad y mortalidad. Debido a la alta prevalencia de cardiopatías congénitas en todo el mundo, particularmente en los países en desarrollo,13 se estima que hay 25 casos de hipertensión arterial pulmonar asociada a cardiopatías congénitas por 1 millón de habitantes en todo el mundo.14 Las cardiopatías valvulares y del lado izquierdo son mucho más comunes,15,16 y más de 100 millones de personas pueden tener hipertensión pulmonar debido a una cardiopatía del lado izquierdo (grupo 2) en todo el mundo. De manera similar, la hipertensión pulmonar complica las enfermedades pulmonares crónicas, como la enfermedad pulmonar obstructiva (carga mundial, >500 millones de casos) y la enfermedad pulmonar intersticial (incidencia estimada, 10 a 70%); la prevalencia aumenta entre los pacientes con enfermedad avanzada.14 Además, más de 140 millones de personas viven en altitudes elevadas (por encima de los 2500 m),17 pero la prevalencia de hipertensión pulmonar debido a la hipoxia crónica entre las personas que viven en áreas de gran altitud o personas que se trasladan a tales áreas no está clara. Además, la hipertensión pulmonar complica las infecciones virales de alta prevalencia (p. ej., infección por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]) y las enfermedades parasitarias (p. ej., esquistosomiasis), así como las hemoglobinopatías como la enfermedad de células falciformes y la talasemia; por lo tanto, un gran número de pacientes se ven afectados en áreas de bajos y medianos ingresos de África, Asia, y América del Sur y Central.18,19 Así, se estima que el 1% de la población mundial y hasta el 10% de las personas mayores de 65 años tienen hipertensión pulmonar.14 Además, el 80 % de estas personas vive en países en desarrollo y, debido al costo prohibitivo,20 falta de medicamentos aprobados, o acceso limitado a apoyo médico y quirúrgico necesario (por ejemplo, para el tratamiento de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica [grupo 4]), es poco probable que reciban tratamiento.12,14 Características patológicas Las características histológicas de la hipertensión pulmonar arterial son complejas y variables debido a la multiplicidad de enfermedades subyacentes. Sin embargo, hay características patológicas comunes del trastorno, como la remodelación de las tres capas de la vasculatura pulmonar distal, que implica el crecimiento descontrolado de células endoteliales y del músculo liso y los fibroblastos,22 e infiltración de células inflamatorias,23 que afecta principalmente a los vasos precapilares con un calibre de 50 a 500 μm. También hay extensión de la capa de células de músculo liso para los capilares distales típicamente no muscularizados. Los vasos pos capilares con remodelación venosa similar pueden estar involucrados en síndromes específicos, como enfermedades venooclusivas pulmonares y hemangiomatosis capilares pulmonares, hipertensión arterial pulmonar asociada a esclerodermia,24 hipertensión pulmonar tromboembólica crónica25 y enfermedades cardíacas del grupo 2 en las que la remodelación vascular puede comenzar en el compartimiento poscapilar.26 En la trombosis in situ que afecta a pequeñas arterias musculares se ha reconocido durante mucho tiempo22 que se debe a la activación plaquetaria y a la pérdida de la integridad endotelial.27 Estos cambios dan como resultado un estrechamiento luminal u obliteración completa de pequeños vasos. Lesiones plexiformes, que pueden surgir de anastomosis que involucran arterias bronquiales o vasa vasorum que penetran la estructura de la pared de los vasos pulmonares,28 son características comunes de la hipertensión arterial pulmonar. Los eventos que conducen a graves remodelaciones no han sido claramente identificados, aunque la disfunción endotelial inducida por esfuerzo, hipoxia, fenómenos autoinmunes, infecciones virales, drogas y toxinas, o alteraciones genéticas pueden iniciar el proceso de exceso de vasoconstricción, inflamación y crecimiento celular descontrolado.27 Los hallazgos de folículos linfoides altamente organizados yuxtapuestos contra lesiones de hipertensión arterial pulmonar, infiltración de linfocitos T y B,29 y marcadores inflamatorios circulantes que se correlacionan con la severidad de la enfermedad,30 combinados con el hecho de que la hipertensión arterial pulmonar a menudo complica las enfermedades autoinmunes o inflamatorias, han prestado credibilidad sustancial a un papel de la inflamación en la patogénesis de la hipertensión arterial pulmonar.23,31 Ventrículo derecho La función del ventrículo derecho es el principal determinante de los resultados clínicos y la supervivencia entre pacientes con hipertensión pulmonar.32 En respuesta a un aumento de la resistencia de la vascularización pulmonar por un factor de 5 a 10, el ventrículo derecho sufre hipertrofia, dilatación de la cámara, depósito de grasa, fibrosis y cambios metabólicos a medida que progresa la hipertensión pulmonar.32 La remodelación del ventrículo derecho puede adaptarse, con hipertrofia concéntrica, preservación de la microcirculación miocárdica y fibrosis mínima, o puede ser desadaptativa, con hipertrofia excéntrica, rarefacción microvascular que conduce a un desequilibrio entre la demanda de oxígeno y la fibrosis miocárdica.32 Los mecanismos que conducen a tales cambios, o a la transición entre estos dos estados, siguen siendo mal comprendidos pero pueden implicar angiogénesis alterada, un cambio de la oxidación de la glucosa a la glucólisis y a la oxidación de ácidos grasos, y a la bioenergética mitocondrial alterada.33 La tecnología de bucle de presión-volumen con un catéter de conductancia de alta fidelidad, el estándar para la evaluación de la función intrínseca del miocardio del ventrículo derecho y el acoplamiento vascular pulmonar-ventricular derecho, es invasivo y requiere experiencia especial.32 Las técnicas sustitutas no invasivas (ecocardiografía o resonancia magnética cardíaca) [RM])34-36 quedan por validar contra este estándar, aunque predicen resultados.34,37 Los mecanismos de la disfunción del ventrículo derecho, la falta de tratamientos dirigidos al ventrículo derecho y las brechas restantes en el progreso se han enfatizado recientemente.32,38 Se atribuyeron mejores fracciones de eyección del ventrículo derecho en mujeres que en hombres libres de enfermedad cardiovascular39 a diferencias de las hormonas sexuales40 y a respuestas relacionadas con el sexo a ciertos fármacos (por ejemplo, inhibidores de la fosfodiesterasa y antagonistas de los receptores de endotelina).41 Sin embargo, se justifica una mayor investigación. El estudio in vitro de los cardiomiocitos ha proporcionado gran conocimiento de la contractilidad miocárdica intrínseca, que revela un fenotipo hipercontráctil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada a cardiopatía idiopática o congénita, 42 en marcado contraste con un fenotipo hipocontráctil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada a esclerodermia.43 Estos resultados, en correlación con las mediciones in vivo de la contractilidad del ventrículo derecho, pueden explicar los peores resultados clínicos y la supervivencia más corta en este último grupo. Los fundamentos moleculares de estos fenotipos siguen siendo poco estudiados. Características genéticas Un avance importante ocurrió en 2000, cuando dos grupos independientes8,9 describieron mutaciones heterocigotas en BMPR2, un miembro de la superfamilia del factor de crecimiento transformante β (TGF-β). Este avance, combinado con los avances en la tecnología genética, como la secuenciación del genoma completo y del exoma completo, ha hecho avanzar sustancialmente la comprensión del papel que juegan ciertos genes en la patogenia de la hipertensión arterial pulmonar. Las mutaciones de BMPR2 se identifican en aproximadamente el 80 % de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar familiar, con penetrancia variable entre hombres y mujeres portadores, y en hasta 20% de los pacientes con enfermedad esporádica. Siguió rápidamente la identificación de mutaciones en ACVRL1 (activina A codificante de receptor tipo II similar a 1 [también conocido como receptor activina-like kinasa 1]) y ENG (endoglina codificante)44,45 en familias con telangiectasia hemorrágica hereditaria, un síndrome que en ocasiones se complica con hipertensión arterial pulmonar. Tanto ACVRL1 como endoglina participan en la señalización de BMPR-II a través de la dimerización. Los análisis adicionales de grandes cohortes de pacientes con hipertensión arterial pulmonar han identificado mutaciones adicionales21 en genes que codifican para los factores de transcripción SMAD1, SMAD4 y SMAD9,46 parte del complejo BMPR-II de señalización descendente y otros genes en familias que son negativos para las mutaciones de BMPR2,47 incluido el gen que codifica la caveolina-1 (CAV1) 48 (que sirve para colocalizar los receptores BMP) y el gen que codifica la subfamilia K de canales de potasio, miembro 3 (KCNK3),49 que está implicada en el mantenimiento del potencial de membrana y el tono vascular pulmonar. Mutaciones en TBX4 (codificador T-box factor de transcripción 4), un gen asociado con el síndrome de rótula pequeña,50 fueron detectadas en un número de niños con discapacidad intelectual y características distróficas, en algunos de sus padres, y en una pequeña cohorte adicional de adultos con hipertensión arterial pulmonar.50 las mutaciones BMPR2 predominan en grandes cohortes. Otras mutaciones nuevas involucran ATP13A3 (que codifica ATPasa 13A3); SOX17, que codifica SRY-box 17 y es un importante factor de riesgo de hipertensión arterial pulmonar asociada a cardiopatía congénita)51; AQP1 (que codifica acuaporina 1); y GDF2 (que codifica el factor 2 de diferenciación del crecimiento, también conocido como BMP9).47 Se informaron mutaciones bialélicas en EIF2AK4, que codifica el factor de iniciación de la traducción eucariota 2 alfa quinasa 4, en hemangiomatosis capilar pulmonar hereditaria 52 y en la enfermedad venooclusiva pulmonar53 y hasta en un 25% de casos esporádicos de estas enfermedades. Más recientemente, se informaron mutaciones germinales de TET2, que codifican la translocación diez-once (tet) de la metilcitosina dioxigenasa 2, una enzima clave en la desmetilación del ADN, en una gran cohorte de pacientes con hipertensión arterial pulmonar.54 El papel de la señalización alterada de BMPR-II en la patogénesis de la hipertensión arterial pulmonar no se puede sobreestimar. La mayoría de las mutaciones descubiertas involucran BMPR2 o genes que codifican proteínas que forman complejos o interactúan con BMP o señalización de BMPR-II. La pérdida funcional de BMPR-II conduce a la disfunción endotelial y al equilibrio alterado entre la proliferación y la apoptosis que es característico de la hipertensión arterial pulmonar, lo que explica el creciente interés en la terapia dirigida a aumentar la expresión de BMPR-II55 o los niveles de ligando, como se intenta en modelos preclínicos de administración de BMP9.56 Los médicos tienen la obligación ética de informar a los pacientes y sus familias acerca de cualquier condición genética, particularmente en el caso de hipertensión arterial pulmonar idiopática o hereditaria, enfermedad venooclusiva pulmonar o hemangiomatosis capilar pulmonar, e hipertensión arterial pulmonar congénita asociada a enfermedades cardíacas. Deben considerarese las implicaciones para los miembros de la familia y su descendencia que pueden ser portadores de la mutación, junto con la detección, asesoramiento genético y psicológico por un equipo multidisciplinario de expertos, y la educación del paciente.57 Se pueden utilizar varias tecnologías y plataformas asequibles para sondear múltiples genes simultáneamente. Las pruebas genéticas, que prometen seguir nuestra comprensión de la enfermedad y mejorar la terapia a través de la orientación específica, es una tarea de varias colaboraciones nacionales y estudios internacionales58 y la iniciativa patrocinada por los Institutos Nacionales de Salud– PVDOMICS (Pulmonary Vascular Disease Phenomics).59 Diagnóstico > Historia y examen físico Los síntomas de la hipertensión arterial pulmonar son inespecíficos (disnea de esfuerzo, fatiga, dolor torácico y retención de líquidos, así como síncope en casos avanzados), lo que explica un diagnóstico sustancialmente retrasado en muchos casos. La presencia de una enfermedad subyacente, como infección por VIH o enfermedad del hígado o del tejido conjuntivo, o una historia de exposición a drogas o toxinas debe aumentar la sospecha de hipertensión arterial pulmonar. Un desafío diagnóstico importante es descartar otras formas de hipertensión pulmonar para las cuales el manejo debe centrarse principalmente en la enfermedad subyacente, por lo que es importante considerar factores de riesgo o síntomas de enfermedad del lado izquierdo del corazón o enfermedad pulmonar crónica. Los hallazgos físicos que sugieren hipertensión pulmonar incluyen un aumento del segundo ruido pulmonar, un soplo de insuficiencia tricuspídea y evidencia de sobrecarga ventricular derecha (p. ej., aumento de la presión venosa yugular y edema de pies). Otros hallazgos podrían sugerir una causa subyacente de hipertensión pulmonar, incluyendo secuelas de enfermedad crónica hepática o trastornos reumatológicos. > Pruebas de diagnóstico La ecocardiografía transtorácica (ETT), la prueba de detección individual más importante, proporciona un conjunto de medidas para medir la prevalencia, la causa y la gravedad de la enfermedad. Estas medidas incluyen dilatación de las cámaras del lado derecho; presencia y severidad de la insuficiencia tricuspídea, lo que permite estimar la presión sistólica ventricular derecha; la presencia de derrame pericárdico; y la desviación septal anormal debido al volumen y la presión del ventrículo derecho. La ETT también puede identificar la disfunción sistólica o diastólica ventricular izquierda y las anomalías valvulares, hallazgos que desplazan el enfoque hacia la hipertensión pulmonar del grupo 2. Además de un hemograma completo y panel metabólico, medición de los títulos de anticuerpos antinucleares y las pruebas serológicas del VIH pueden ayudar a descubrir un trastorno subyacente específico, como como enfermedad del tejido conectivo o enfermedad por VIH, respectivamente. El nivel de péptido natriurético N-terminal sérico, medido como un biomarcador inespecífico del corazón, se puede incorporar en la estratificación de riesgo (ver la discusión a continuación), ya que el valor sigue la gravedad de la hipertensión arterial pulmonar y se puede utilizar para predecir supervivencia.61 Una radiografía de tórax puede sugerir agrandamiento cardíaco y arterias pulmonares dilatadas, así como anomalías del parénquima pulmonar o de la pared torácica. La tomografía computarizada (TC) de tórax se realiza de forma rutinaria para descartar enfermedad parenquimatosa. Una gammagrafía de ventilación-perfusión sigue siendo fundamental en el algoritmo clínico, ya que la perfusión normal hace que la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) sea un diagnóstico poco probable. La angiografía por TC de tórax, aunque se considera menos sensible que una gammagrafía de ventilación-perfusión, puede revelar signos de enfermedad tromboembólica crónica como defectos de llenado u opacidades lineales irregulares o en forma de cuña de trombos anteriores. También ayuda a determinar la accesibilidad quirúrgica de las lesiones y puede descartar otros diagnósticos (p. ej., estenosis de la arteria pulmonar o tumor y mediastinitis fibrosante). Las pruebas de función pulmonar pueden sugerir enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva. La capacidad de difusión de monóxido de carbono de los pulmones en una sola respiración, que normalmente está disminuida en la hipertensión arterial pulmonar, puede incorporarse junto con otros hallazgos clínicos y hallazgos de TTE (agrandamiento de la aurícula derecha y velocidad de regurgitación tricuspídea), en un algoritmo basado en la evidencia para detectar hipertensión en pacientes asintomáticos con espectro de enfermedades de la esclerodermia.62 Un electrocardiograma es importante para buscar evidencia de hipertrofia auricular o ventricular, signos de cardiopatía isquémica o arritmias. La RM cardíaca es el estándar para la evaluación ventricular derecha porque proporciona mediciones precisas de la anatomía y el volumen, la masa, la función y el flujo de la cámara cardíaca, así como la perfusión miocárdica. 38 No está ampliamente disponible, se usa cada vez más en centros con experiencia en el diagnóstico y manejo de hipertensión pulmonar. Otras técnicas de imagen avanzadas que permanecen en el campo de la investigación incluyen la ecocardiografía tridimensional, la resonancia magnética de flujo tetradimensional y la tomografía por emisión de positrones, que puede proporcionar información única en la actividad metabólica del ventrículo derecho.63 > Hemodinámica Se requiere cateterismo del corazón derecho para el diagnóstico de hipertensión arterial pulmonar para evaluar directamente la hemodinámica pulmonar y el gasto cardíaco y calcular la resistencia vascular pulmonar. Este es un paso necesario en el algoritmo de diagnóstico antes del tratamiento. Es esencial para la confirmación de la presencia y tipo de hipertensión pulmonar (precapilar, poscapilar o combinada) y proporciona medidas esenciales para la estratificación del riesgo. Una evaluación clínica estructurada ayuda a asignar a un paciente a un grupo específico de hipertensión pulmonar, lo cual es fundamental para determinar la terapia adecuada, aunque es cada vez más claro que cualquier paciente puede pertenecer a más de un grupo. > Estratificación del riesgo La importancia de la evaluación del riesgo se reconoció temprano en el estudio de la hipertensión arterial pulmonar idiopática, momento en el que el foco se basaba esencialmente en la hemodinámica basal.64 Las guías 2015 de la Sociedad Europea de Cardiología–Sociedad Respiratoria Europea (ESC-ERS) para hipertensión pulmonar65 destacaron como prioridad creciente la estratificación de los pacientes, en la línea de base y en el seguimiento, en grupos de nivel bajo, intermedio y de alto riesgo en base a una combinación de medidas clínicas, funcionales y hemodinámicas, como una herramienta para la elección de la terapia. La “tabla de riesgo” de ESC-ERS y otras puntuaciones de riesgo (por ejemplo, la calculadora de puntuaciones de riego REVEAL66 [Registro para la Evaluación Temprana y el Manejo de la Enfermedad de HAP a largo plazo] han sido exitosamente utilizadas para evaluar la supervivencia en análisis retrospectivos de datos de registros de hipertensión arterial pulmonar 67-69 y un análisis post hoc de los datos de un gran ensayo clínico prospectivo.70 La capacidad predictiva de los métodos de estratificación se mejora con los algoritmos de aprendizaje automáticos, que revelan una influencia dinámica e interdependiente de múltiples factores de riesgo, evitando así la suposición de que las medidas clínicas limitadas tienen relaciones independientes con un resultado específico.71 ​Terapia Las medidas básicas de apoyo, un componente constante del tratamiento mucho antes de la disponibilidad de la terapia dirigida, incluyen diuréticos para lograr euvolemia y oxígeno suplementario cuando sea necesario en reposo, durante el sueño o con el ejercicio, para mantener una saturación adecuada de oxígeno en la hemoglobina. La respiración alterada durante el sueño, que puede complicar cualquier forma de trastorno cardiopulmonar, es frecuente entre los pacientes con hipertensión pulmonar precapilar72 y debe ser diagnosticada y tratada cuando sea apropiado. La terapia anticoagulante, una vez recomendada en base de análisis retrospectivos que muestran un beneficio de supervivencia, 73,74 ahora se recomienda solo para hipertensión arterial pulmonar idiopática (no para otras formas de hipertensión arterial pulmonar, según datos de un registro europeo),75 analizando caso por caso y riesgo-beneficio y para la hipertensión pulmonar del grupo 4 (HPTEC), en la que el aumento de la coagulación es una cuestión principal. Se recomienda un programa de ejercicio cardiopulmonar en base a un metanálisis de ensayos controlados,76 según la tolerancia del paciente. Las vacunas deben mantenerse al día. Aunque cuatro décadas separaron la descripción clínica inicial de la hipertensión pulmonar y la aprobación de la primera terapia efectiva para la hipertensión arterial pulmonar, basado en un ensayo aleatorizado, no controlado con placebo de prostaciclina en pacientes con “hipertensión pulmonar primaria”,77 los últimos 20 años han sido testigos de una serie de ensayos clínicos dirigidos esencialmente a tres vías de señalización identificadas en la hipertensión arterial pulmonar78. Estos ensayos establecieron la terapia dirigida actual para la hipertensión arterial pulmonar (grupo 1) y HPTEC (grupo 4). Los hallazgos no se aplican a otros grupos en la clasificación WSPH, con la excepción de treprostinil inhalado, que ahora está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para la hipertensión pulmonar asociada con enfermedad pulmonar intersticial (grupo 3) en base de un estudio clínico aleatorizado de fase 3 reciente.79 Una evaluación para HPTEC se realiza mejor en centros especializados, donde la terapia definitiva con endarterectomía pulmonar debe ser considerada primero. La terapia médica, la angioplastia pulmonar con globo, o ambos se consideran para pacientes con enfermedad inoperable o hipertensión pulmonar residual después de la endarterectomía. Ha habido cambios importantes en el diseño de ensayos controlados aleatorios (ECAs) durante aproximadamente la última década. La distancia de caminata de 6 minutos fue el punto final primario en la mayoría de los ECAs iniciales, generalmente con un período de estudio de 12 semanas. Sin embargo, en respuesta a varios llamados a establecer puntos finales más relevantes, 80 los ECAs cambiaron a puntos finales compuestos, incluida una combinación de hospitalización, empeoramiento de la hipertensión arterial pulmonar, mortalidad, y escalada de la terapia. Otro importante cambio en el diseño de los ECAs fue una evaluación de la nueva terapia añadida al tratamiento de fondo para la hipertensión arterial pulmonar o el tratamiento por adelantado combinado en lugar de monoterapia. Estos cambios requirieron la inscripción de muchos más pacientes y más tiempo para llegar a los resultados primarios. Un ejemplo es SERAFÍN (Estudio con un Antagonista del Receptor de Endotelina en Hipertensión Arterial Pulmonar para Mejorar el Resultado Clínico), que reveló la eficacia de macitentan, un antagonista dual del receptor de la endotelina, en la reducción de la primera aparición de un punto final primario compuesto en una población de estudio de más de 700 pacientes con síntomas de hipertensión arterial pulmonar que estaban recibiendo placebo o terapia de fondo (fármacos inhalados u orales, excluyendo otros antagonistas de los receptores de endotelina).81 Un ECA posterior, el ensayo AMBITION (Ambrisentan y Tadalafil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar), comparó la terapia de combinación inicial con dos medicamentos aprobados por la FDA (ambrisentán y tadalafil) con cada fármaco solo en pacientes que no habían recibido tratamiento previo para la hipertensión arterial pulmonar.82 El riesgo del punto final primario (el primer evento de falla clínica en un análisis de tiempo hasta el evento) se redujo con terapia de combinación en comparación con la monoterapia con cualquiera de los fármacos. En estos dos grandes ensayos, sin embargo, el punto final primario fue impulsado predominantemente por la disminución de las tasas de hospitalización (esencialmente debido al empeoramiento de la hipertensión arterial pulmonar), un desenlace clínicamente relevante, ya que el ingreso por insuficiencia ventricular derecha, principal causa de hospitalización entre pacientes con hipertensión arterial pulmonar, presagia muy mal pronóstico.83 A pesar de la falta de un efecto de la terapia de combinación oral sobre la supervivencia en la mayoría de los más recientes grandes ECAs, 81,82,84 un gran metanálisis de ECAs que evalúan la terapia para la hipertensión arterial pulmonar, con un promedio de 12 a 16 semanas de duración, mostró una reducción significativa en la mortalidad con la terapia en comparación con el placebo,85 lo que es consistente con datos obtenidos de grandes registros.86,87 Están disponibles algoritmos de tratamiento diseñados para guiar la terapia, con recomendaciones de clases y nivel de evidencia de diversas terapias aprobadas para la hipertensión arterial pulmonar, en guías completas.65 Los pacientes que tienen vasorreactividad pulmonar (típicamente a óxido nítrico inhalado durante el cateterismo inicial de corazón derecho), basado en criterios estrictos (una reducción en la presión arterial pulmonar media de ≥10 mm Hg, hasta un valor absoluto de ≤ 40 mm Hg, acompañada de un aumento o ningún cambio en el gasto cardíaco), se puede tratar con dosis altas de bloqueadores de los canales de calcio solos, siempre que esta terapia da como resultado una clase funcional I o II de la New York Heart Association (NYHA) con una mejoría hemodinámica mantenida en pruebas repetidas después de al menos 1 año de terapia1 (logrado en menos del 10% de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar idiopática88). En caso de deterioro clínico o pérdida de la vasorreactividad, se debe agregar una terapia específica para la hipertensión arterial pulmonar de acuerdo con los algoritmos aceptados. La monoterapia se puede utilizar para pacientes con una respuesta positiva a la vasorreactividad aguda y aquellos con una buena respuesta histórica (NYHA clase funcional I o II con mejoría hemodinámica sostenida), pacientes de edad avanzada (>75 años edad) con factores de riesgo importantes para enfermedad cardiaca izquierda (p. ej., hipertensión sistémica, enfermedad de las arterias coronarias o fibrilación auricular), aquellos en los que se sospecha que tienen enfermedad venooclusiva pulmonar o hemangiomatosis capilar pulmonar, pacientes con enfermedad muy leve (clase funcional I de la NYHA y resistencia vascular pulmonar de 3 a 4 WU, con función normal del ventrículo derecho en la ecocardiografía), y los pacientes en quienes la terapia combinada se asocia con un perfil de efectos secundarios inaceptable.60 De lo contrario, la mayoría de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar se tratan actualmente con una terapia combinada inicial que consta de dos agentes orales, con escalada de dosis dentro de una clase de fármaco cuando es apropiado, o con tratamiento combinado secuencial. Se recomienda la derivación para evaluación para trasplante de pulmón cuando la terapia médica no logra reducir el riesgo a un nivel bajo o intermedio. El papel de la terapia de combinación triple por adelantado en pacientes con hipertensión arterial pulmonar aún no está claro. Ocasionalmente se considera la septostomía auricular en pacientes con hipertensión arterial pulmonar en etapa terminal o los que esperan un trasplante de pulmón. La septostomía auricular tiene la ventaja de la descarga de la aurícula derecha y el ventrículo derecho y retrasa la insuficiencia ventricular derecha al tiempo que mejora la precarga del ventrículo izquierdo y el gasto cardíaco a costa de una reducción de la oxigenación de derecha a izquierda. Direcciones futuras El poder computacional cada vez más sofisticado, combinado con plataformas proteómicas avanzadas89 o imágenes, 90 ha llevado a técnicas de aprendizaje automático que se pueden utilizar para desarrollar prometedores y potentes herramientas de diagnóstico para hipertensión arterial pulmonar. La tendencia actual de la investigación a gran escala de biomarcadores y varias otras "-ómicas" (proteómica y genómica) deberían facilitar la caracterización de vías mecanicistas (comunes o distintas) entre los grupos de hipertensión pulmonar) en una moda totalmente agnóstica; la tendencia también debería conducir a la medicina de precisión que tiene en cuenta los factores genéticos, ambientales y de estilo de vida, un proceso similar al que condujo a la terapia actual del cáncer. Sin embargo, para tener éxito, esto requerirá fuertes esfuerzos de colaboración entre los centros, a nivel nacional e internacional, para crear grandes registros (para fenotipado clínico y de imagen) y biobancos de tejidos, biomarcadores, genética y proteómica. Esto es particularmente importante en el caso de un síndrome raro como la hipertensión arterial pulmonar. Un objetivo realista actual es integrar una clasificación molecular en la clasificación actual, como lo indican estudios de proteómica91 y de genómica.59 De acuerdo con la noción de que la inmunidad desregulada puede desencadenar o contribuir a la patogénesis de la hipertensión pulmonar, se lanzaron recientemente ensayos clínicos dirigidos a vías inmunitarias específicas. Dirigirse a las células B en la hipertensión arterial pulmonar asociada a la esclerodermia pareció beneficiar a un subgrupo de pacientes identificados por análisis de aprendizaje automático de biomarcadores, lo que sugiere un papel potencial como inmunoterapia adyuvante para esta enfermedad. 92 De forma similar, continúa generando interés focalizar en la señalización alterada del factor de crecimiento, a pesar de la advertencia del inhibidor de la tirosina quinasa imatinib, que mostró resultados alentadores en un ensayo de fase 2 pero efectos secundarios graves (es decir, hemorragia subdural) en un ensayo de fase 3, lo que impide la aprobación de la FDA de imatinib para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.93 Finalmente, un ensayo del inhibidor de la calcineurina FK506,94 que se demostró que regula al alza la expresión de BMPRII,55 es digno de mención, considerando la importancia de rescatar la señalización de BMPR-II para contrarrestar las vías proliferativas y proinflamatorias del TGF-β. Del mismo modo, un reciente ensayo clínico de fase 2 mostró que sotatercept (una proteína de fusión de primera clase diseñada para unir el TGF-β activina del ligando) redujo la resistencia vascular pulmonar y los niveles séricos de péptido natriurético tipo B N-terminal y mejoró la capacidad funcional en pacientes con hipertensión arterial pulmonar que estaban recibiendo terapia de fondo.95 Este nuevo tratamiento muy prometedor ahora está siendo probado en ensayos clínicos de fase 3. Comentario La presente revisión destaca la importancia de pensar en hipertensión arterial pulmonar en pacientes con síntomas inespecíficos como disnea, fatiga, dolor de pecho y retención de líquidos, sin otra causa asociada. A su vez, es necesario diagnosticar enfermedades que pueden producir hipertensión pulmonar en forma secundaria como infecciones y enfermedades reumatológicas que lleva a otros enfoques de diagnóstico y tratamiento. La sospecha temprana permite realizar las pruebas diagnósticas iniciales como el ecocardiograma transtorácico y poder asignar al paciente a un grupo de hipertensión pulmonar, lo que permitirá comenzar con el tratamiento antes de que se presente el deterioro funcional mejorando de esta forma la calidad de vida. Por otro lado, es imprescindible realizar el consejo genético para el paciente y su entorno familiar. Traducción, resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa