Seguridad de la vacunación prenatal con Tdap y trastorno autista
Estudio retrospectivo que relaciona la
vacuna acelular contra tétanos, difteria y pertussis dada en el embarazo
y los trastornos del espectro autista en niñosAutor: Tracy A. Becerra-Culqui, PhD, MPH, OT/L, Darios Getahun, MD y colaboradores Pediatrics. 2018;142(3): e20180120
La vacunación
prenatal con toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y pertussis
acelular, adsorbida (Tdap) ha demostrado ser efectiva en la protección
de niños pequeños vulnerables de la tos ferina.
Impulsada por la disminución de la
inmunidad, la incidencia de tos ferina ha aumentado en la última década
en los Estados Unidos, con picos en 2010 y 2014. 1,2 Los bebés pequeños
tienen el riesgo más alto de hospitalización y muerte después de la
infección por tos ferina, una enfermedad respiratoria altamente
contagiosa (coqueluche) causada por la bacteria Bordetella pertussis. 3
En respuesta, en octubre de 2011 el
Comité Consultivo de Prácticas de Inmunización (CCPI) recomendó que las
mujeres embarazadas no vacunadas reciban la vacuna Tdap después de las
20 semanas de gestación. 4
Dada la seriedad del asunto, esta
recomendación fue modificada en octubre de 2012 para incluir a todas las
mujeres embarazadas sin importar las vacunas previas, y el período de
vacunación óptimo fue definido entre las 27 y 36 semanas de gestación.5
La evidencia reveló que los anticuerpos pasan a los recién nacidos,
y la vacuna fue 91,4% efectiva en proveer alguna inmunidad hasta que
los recién nacidos alcancen los 2 meses de edad, edad en que tendrían
que recibir su primera dosis de vacuna contra difteria, tétanos, y
pertussis acelular. 6,7
Dada la práctica creciente de vacunar a
las embarazadas con Tdap, es importante abordar la preocupación de un
potencial nexo entre la vacunación materna y el posterior desarrollo de
Trastorno del Espectro Autista (TEA) en niños.
Durante el tiempo en que la Tdap no
estaba rutinariamente recomendada para mujeres embarazadas, los abortos
espontáneos fueron los eventos adversos específicos del embarazo más
frecuentes (16,7%) reportados en el Sistema de Reporte de Eventos
Adversos a Vacunas, una base de datos nacional utilizada para monitorear
la seguridad de las vacunas en la población. 8
Sin embargo, el número de mujeres
embarazadas que recibieron la vacuna fue pequeño (n = 132) y
probablemente un grupo selectivo porque la vacuna no se usaba en forma
rutinaria. Desde las recomendaciones del CCPI, los investigadores
examinaron los efectos de la vacuna Tdap en las madres y en los niños no
encontrando asociaciones entre la vacuna y los eventos adversos. 9–11
Un estudio basado en datos de 7 sitios
de Bases de Datos de Seguridad de Vacunas encontró que no había mayor
riesgo de niños pequeños para la edad gestacional, parto pretérmino o
bajo peso al nacer nacidos de mujeres que recibieron la vacuna durante
el embarazo entre 2007 y 2013.9
Los investigadores que examinaron los
resultados maternos y del niño después de la vacunación prenatal con
Tdap no evaluaron resultados a más largo plazo, tales como el riesgo de
TEA, un resultado de interés público significativo.
El TEA es un trastorno del desarrollo neurológico típicamente diagnosticado en la primera infancia y caracterizado por deficiencias en las habilidades de comunicación social y estereotipos restringidos de comportamiento.
En los Estados Unidos, ∼147 de 10000
niños son diagnosticados con TEA hacia los 8 años de edad. 13,14 Aunque
no hay consenso sobre el momento de la exposición, el período prenatal
está fuertemente implicado en la etiología del TEA, 15-18 y son
importantes tanto las causas genéticas como las ambientales. 19-21
Aunque hay evidencia consistente que
apoya que las vacunas administradas en la infancia y sus conservantes no
causan TEA, 22–24 hay pocas investigaciones sobre la seguridad de las
vacunas administradas durante el embarazo.
En este estudio, los autores se
propusieron evaluar la asociación entre la vacuna Tdap administrada
durante el embarazo y el riesgo de TEA en una cohorte de niños nacidos
en los Hospitales Kaiser Permanente Southern California (KPSC).
MÉTODOS
- Población de estudio y diseño
En este estudio de cohorte
retrospectivo, los autores observaron el resultado de un diagnóstico de
TEA en niños nacidos en todos los hospitales KPSC entre el 1 de enero de
2011 y el 31 de diciembre de 2014. KPSC es una organización integrada
de prestación en salud que brinda atención médica en 15 hospitales y ~
220 consultorios médicos a ∼4,4 millones de miembros que son ampliamente
representativos de la población del sur de California. 25 KPSC utiliza
los registros médicos electrónicos (RMEs) para integrar la información
médica, como el diagnóstico y las inmunizaciones. Todas las
inmunizaciones recomendadas son gratis para los miembros sin importar el
copago. Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión
Institucional KPSC, que renunció al requisito de consentimiento
informado.
La elegibilidad se restringió a las
mujeres embarazadas que no tuvieron concepciones asistidas
(fertilización in vitro) y que dieron a luz niños únicos de 22 a 45
semanas de gestación. Los registros médicos de los niños fueron
vinculados longitudinalmente a las madres biológicas utilizando
identificadores únicos.
Los pares madre hijo fueron incluidos si
las mujeres embarazadas tenían membresía continua desde el comienzo del
embarazo (permitiendo una brecha de ≤31 días) y los bebés fueron
miembros por al menos 90 días continuos después de cumplir 1 año de
edad.
Los pares fueron excluidos si los niños tuvieron diagnóstico de anomalías congénitas o cromosómicas.
- Vacunación materna con Tdap
La vacunación materna capturada en el
RME se definió como haber recibido Tdap en cualquier momento durante el
embarazo (sí, no), desde la fecha de inicio del embarazo hasta el día
antes de la fecha de parto.
La fecha de inicio del embarazo se calculó restando la edad gestacional al nacer a partir de la fecha de nacimiento del niño. Adacel
(Sanofi Pasteur, Swiftwater, PA) fue el producto primario Tdap
utilizado en las instalaciones de KPSC durante el periodo de estudio. 26
El grupo no vacunado fue definido por mujeres que no fueron vacunadas
con Tdap en cualquier momento durante todo el embarazo.
- TEAs
El TEA fue definido por un diagnóstico
clínico en cualquier momento después del año de edad registrado en el
RME entre el 1 de enero de 2012 y el 30 de junio de 2017 (Clasificación
Internacional de Enfermedades, códigos de la Novena Revisión: 299.0,
299.8, 299.9; y Clasificación Internacional de Enfermedades, códigos de
la Décima Revisión: F84.0, F84.5, F84.8, F84.9).
Aunque los autores consideraron a los
niños en riesgo de TEA desde el nacimiento, restringieron la edad mínima
de diagnóstico en base de la edad mínima de evaluación permitida del
Esquema de Observación Diagnóstica del Autismo, el instrumento
diagnóstico patrón de oro para la identificación del TEA. 27
- Covariables
|
Las características maternas e infantiles se obtuvieron del RME.
Los datos del niño incluyeron:
- Sexo (masculino o femenino),
- Año de nacimiento (2011-2014), - Temporada de nacimiento (invierno, primavera, verano, otoño), - Edad gestacional al nacer (media, DE; <37 o ≥37 semanas de gestación), - Peso al nacer (media, DE).
Los datos maternos al momento del parto incluyeron:
- Edad materna (≤25, 26–30, 31–34, ≥35 años),
- Raza y / o etnia (blanca no hispana, afro americano no hispano, hispano, asiático americano o isleño del Pacífico no hispano, otro o multirracial, desconocido), - Idioma primario (inglés, otro), - Necesidad de intérprete (sí, no), - Logro educativo (menos de o igual a la escuela secundaria, alguna universidad, licenciatura, mayor o igual a una maestría, desconocido), - Centro médico de parto.
La información adicional del embarazo incluyó:
- Seguro Medicaid (sí, no),
- Paridad (0, 1, ≥2), - Recepción de la vacuna contra la gripe durante el embarazo (sí, no), - Inicio de atención prenatal (≤3 meses de gestación, > 3 meses de gestación, sin cuidados o perdidos), - Complicaciones médicas y obstétricas (hipertensión pregestacional, preeclampsia o eclampsia, diabetes pregestacional y gestacional, placenta previa, y desprendimiento placentario). |
- Análisis estadístico
Se calcularon las distribuciones de las
características maternas y del niño por el estado de vacunación prenatal
con Tdap y cualquiera de las pruebas X2 o prueba t de Student para las
diferencias en las características. Se calcularon las características de
seguimiento, la edad del diagnóstico de TEA, y la tasa de incidencia de
diagnóstico de TEA por estado de vacunación Tdap.
Los niños fueron seguidos desde el nacimiento hasta el primer diagnóstico de TEA,
el fin de la membresía en el plan de salud, o el final del período de
seguimiento de estudio (30 de junio de 2017), lo que ocurriera primero.
Para evaluar la posible preocupación de
que se perdieran diagnósticos de TEA debido a la doble matrícula en otro
sistema de atención de salud y / o el uso limitado del cuidado de salud
dentro del sistema KPSC, también calcularon la proporción de niños sin
consultas ambulatorias después de cumplir 1 año. Las proporciones fueron
calculadas si sus madres recibieron la vacuna Tdap durante el embarazo.
Se utilizó la regresión de riesgos
proporcionales de Cox para estimar los radios de riesgo no ajustados y
ajustados (HRs) y sus intervalos de confianza del 95% (ICs) para evaluar
la magnitud de asociación entre la vacunación materna con Tdap y el
diagnóstico de TEA en niños.
Para evaluar potenciales variaciones en
los resultados, los autores también realizaron análisis estratificados
por año de nacimiento del niño y evaluaron resultados entre las mujeres
que dan a luz a su primer hijo (nulípara).
Los autores utilizaron análisis de
puntaje de propensión con ponderación de probabilidad inversa de
tratamiento (PPIT) para ajustar por potenciales confundidores.
Primero, utilizaron un modelo de regresión logística incluyendo variables asociadas con vacunación a priori, 28,29 o variables de los resultados bivariados (p < 0,05) que podría afectar razonablemente la recepción de Tdap, para estimar la probabilidad de vacunación con Tdap.
Primero, utilizaron un modelo de regresión logística incluyendo variables asociadas con vacunación a priori, 28,29 o variables de los resultados bivariados (p < 0,05) que podría afectar razonablemente la recepción de Tdap, para estimar la probabilidad de vacunación con Tdap.
Se incluyeron las siguientes variables:
año de nacimiento del niño, edad gestacional al nacer (<37 o ≥37
semanas de gestación), edad materna, raza y / o etnicidad, educación,
centro médico de parto, seguro Medicaid, paridad, inicio de la atención
prenatal y vacunación contra la influenza durante el embarazo.
Segundo, el peso para cada madre se
calculó como la inversa de su probabilidad predicha de exposición a Tdap
y se normalizó dividiendo por el peso medio de cada grupo de
exposición. Se utilizaron puntuaciones de diferencia estandarizadas para
evaluar si se logró el equilibrio de covariables entre los grupos de
comparación.
A diferencia de los valores de p, para
los cuales la magnitud está altamente relacionada con el tamaño de la
muestra, la diferencia estandarizada es un enfoque unificado para
cuantificar la magnitud de diferencia entre grupos independientemente
del tamaño de la muestra; un valor absoluto < 0,10 se considera una
diferencia insignificante. 30,31
RESULTADOS
Hubo 109.536 mujeres que tuvieron
inscripción continua desde el comienzo del embarazo con concepciones no
asistidas y dieron nacimiento a un solo bebé entre el 1 de enero de 2011
y el 31 de diciembre de 2014.
De estos, 94400 (86,2%) de los niños
fueron matriculados al año de vida. Después de excluir un adicional de
9356 niños (8,5%) con < 90 días de matrícula continua y 3051 (2,8%)
diagnosticados con anomalías de cromosomas o congénitas, el estudio
incluyó 81993 niños.
La cobertura de vacunación prenatal con
Tdap osciló entre el 26% (5407 de 20553) para la cohorte de nacimientos
2012 al 79% (16882 de 21433) para la cohorte de nacimiento 2014.
La media y la mediana de edad
gestacional a la vacunación fue de 28 semanas (DE: 7,4) y 29 semanas,
respectivamente (rango intercuartil: 26-33 semanas).
Las mujeres vacunadas durante el
embarazo fueron más propensas a ser asiático-americanas o isleñas del
Pacífico, tener una licenciatura o superior, ser nulípara, haber
recibido la vacuna contra la gripe prenatal, y dar nacimiento a término
(≥37 semanas de gestación) en comparación con las mujeres no vacunadas.
El tiempo de seguimiento osciló entre 1,2 y 6,5 años y fue en promedio más largo en el grupo no vacunado.
Hubo una diferencia media de 6 meses en
el tiempo de seguimiento entre ambos grupos (no vacunado, media: 4,44
años [DE: 1,18]; vacunado, media: 3,85 años. [DE: 1,29]).
Aproximadamente el 15% de los niños en el grupo no vacunados y el 13% en
el grupo vacunado no cumplieron el seguimiento completo hasta el final
del estudio debido a la terminación de la membresía de KPSC. Se
diagnosticó TEA en 1341 niños (1,6%).
La proporción de niños con TEA a través de los años de nacimiento reveló un descenso del 2% al 1,5% en los no vacunados y del 1,8% al 1,2% en los vacunados.
Entre los niños diagnosticados con TEA,
el primer diagnóstico se produjo comúnmente a los 2 años de edad en
cualquiera de los grupos de exposición (44%) seguidos de diagnósticos a
los 3 y 4 años.
Entre los niños diagnosticado con TEA
antes de los 2 años (n = 213), el 93,5% de los niños tenían un segundo
diagnóstico confirmatorio después de los 2 años de edad.
Entre los niños de madres no vacunadas y
los niños de madres vacunadas, hubo 187 (0,44%) y 126 (0,32%) niños,
respectivamente, que no tuvieron una consulta ambulatoria después del
año de edad.
La tasa de incidencia de TEA fue de 3,78
por 1000 personas-años en el grupo vacunado con Tdap y de 4,05 por 1000
personas-años en el grupo no vacunado. El HR no ajustado fue de 0,98
(IC 95%: 0,88–1,09).
Después del puntaje de propensión de
ponderación, las puntuaciones de diferencia estandarizadas fueron <
0,1 para todas las variables, sugiriendo un buen balance de covariables.
Los análisis ajustados por PPIT
mostraron que la vacunación con Tdap durante el embarazo no se asoció
con un aumento del riesgo de TEA (HR: 0,85, IC 95%: 0,77–0,95). Los
resultados fueron consistentes a través de los años de nacimiento del
estudio y entre las mujeres nulíparas.
DISCUSIÓN
Los autores no encontraron evidencia de aumento del riesgo de diagnóstico de TEA asociado con la vacunación Tdap durante el embarazo
| En este gran estudio de cohorte observacional retrospectivo de 81993 pares de mujeres embarazadas diversas y sus hijos, los autores no encontraron evidencia de aumento del riesgo de diagnóstico de TEA asociado con la vacunación Tdap durante el embarazo. |
Los subanálisis apoyaron los resultados
globales, revelando una mínima variabilidad por año de nacimiento y
paridad. Según lo entendido por los autores no se publicó ningún estudio
con resultados que examinaran el riesgo de TEA después de la exposición
materna a la vacuna Tdap.
Se planteó la hipótesis de que la
activación inmune materna durante el embarazo afecta indirectamente al
neurodesarrollo fetal. 32–35 Los investigadores encontraron que
infecciones durante embarazo (por ejemplo, rubéola y gripe), incluyendo
episodios prolongados de fiebre aumentan el riesgo de autismo,
hipotetizando que las infecciones maternas, las respuestas de las
citoquinas, y las vías proinflamatorias pueden alterar el desarrollo
cerebral del feto.32,36–41
Los resultados de los autores
potencialmente indican que la vacunación materna con Tdap afecta las
trayectorias inmunológicas que protegen a los bebés contra infecciones
que de otra manera llevarían a alteraciones del neurodesarrollo.
Alternativamente, las vacunas durante el
embarazo puede posiblemente activar el sistema inmunológico materno
llevando a injurias del neurodesarrollo. Sin embargo, a excepción de 1
estudio en el cual se examinó la asociación entre la vacuna contra la
influenza durante el embarazo y el TEA, 42 hay un número insuficiente de
estudios que contengan evaluaciones de esta hipótesis.
Sólo un puñado de investigadores ha
investigado eventos adversos potencialmente asociados con la recepción
de Tdap durante el embarazo que puedan señalar posibles vías
fisiológicas intermedias hacia el TEA. Dos estudios en los sitios que
participan en el proyecto de Enlace de Datos de Seguridad de Vacunas y
un tercer estudio de > 1 millón de mujeres embarazadas revelaron un
pequeño pero estadísticamente significativo riesgo de corioamnionitis
posterior a la vacunación materna con Tdap (6,1% en vacunados, 5,5% en
no vacunados). 43–46
Aunque la Tdap aumentó el riesgo de
corioamnionitis, los investigadores en los estudios referidos
encontraron que la corioamnionitis resultante no se asociaba con un
parto prematuro, un potencial factor de riesgo para TEA.47
Dado que la vacunación materna con Tdap
sola o mediada por corioamnionitis no se traduce en un nacimiento
prematuro o cualquier evento adverso clínicamente relevante en los
recién nacidos, 9,46 no es compatible una relación directa o mediada
entre la Tdap materna y el TEA.
Los hallazgos de los autores tienen algunas fortalezas y limitaciones.
El TEA fue determinado por diagnósticos
registrados en el RME y no fue validado por una evaluación estandarizada
de un estudio específico. Además, podría haber una clasificación
errónea del diagnóstico de TEA entre los niños con doble seguro o con un
uso limitado del servicio de salud, si buscaron atención para el TEA en
otros lugares.
Sin embargo, los diagnósticos incidentes
de TEA probablemente fueron capturados consistentemente durante la
mayor parte de los años de estudio debido a una ley de California
promulgada en 2012 (SB 946) que requiere que los planes de salud cubran
los costos de salud asociados con el TEA, tales como diagnóstico y
tratamiento de salud conductual, 48 impulsando la implementación de
procedimientos sistemáticos para la detección y el diagnóstico dentro
del sistema de salud KPSC.
Por lo tanto, un diagnóstico de TEA solo
puede hacerse por profesionales calificados de la salud mental
(psiquiatras de niños y/o adolescentes, pediatras del desarrollo y/o
comportamiento, psicólogos infantiles, o neurólogos). Además, la
prevalencia combinada de TEA en este estudio fue del 1,6%, comparable a
la prevalencia estimada del 1,7% entre los niños de 8 años reportada en
los Estados Unidos. 49
Además, las mujeres vacunadas y no
vacunadas pueden ser diferentes en aspectos que también pueden estar
asociados con el diagnóstico de TEA.
Debido a que el tiempo de seguimiento
del estudio dependía del año de nacimiento del niño, los niños en este
estudio tenían diferentes oportunidades de tener un diagnóstico de TEA
(es decir, los niños nacidos en 2011 tuvieron el máximo seguimiento
potencial de 5,5 a 6,5 años, mientras que los niños nacidos en 2014
tenían 2,5–3,5 años). En base a datos representativos de los Estados
Unidos, los 3 a 5 años de edad es el período cuando la mayoría de los
niños con TEA son diagnosticados. 50
Por lo tanto, probablemente los autores
no capturaron algunos niños con TEA nacidos en los últimos años del
estudio considerando que algunos niños con TEA más leves no serían
diagnosticados hasta que llegan a la edad escolar. De forma similar, la
recepción materna de la vacuna Tdap varió por año de nacimiento debido a
la evolución de las recomendaciones del CCPI y las epidemias de tos
ferina en California. 2,51,52
Sin embargo, debido a que los autores
identificaron una mínima variabilidad en los resultados del estudio al
estratificar por año de nacimiento, estas variaciones probablemente no
afectaron sus resultados.
Además, aunque controlaron por los
factores de confusión relacionados con la vacunación Tdap y TEA más
conocidos, los resultados podrían haber sido afectados por confundidores
residuales, como factores del comportamiento o clínicos no captados por
el RME.
Por ejemplo, no controlaron por tener un
hermano mayor con TEA, aunque el riesgo de recurrencia en un hermano
está entre el 10% y el 20%, un 10 a 20 veces de aumento del riesgo sobre
la prevalencia de la población general. 53,54 Sin embargo, en el
análisis restringido a las madres que dan a luz a su primer niño, los
resultados fueron consistentes con los resultados generales.
El estudio tiene fortalezas adicionales.
La vacunación materna con Tdap y la información sobre TEA no estaba
sujeta a sesgo de memoria, y los procedimientos de ponderación los
habilitan para equilibrar los grupos expuestos y no expuestos a Tdap
para comparar 2 poblaciones que eran comparables en importantes factores
de confusión medidos.
Además, incluyeron niños diagnosticados
con TEA a partir del año de edad en consideración con la última
evidencia en la detección de TEA y la investigación de diagnóstico y
práctica. 55–57
Aun así, los autores son capaces de
confirmar que la mayoría (> 93%) de los niños con su primer
diagnóstico de TEA antes de los 2 años también tuvieron un diagnóstico
después de los 2 años, que se alinea con el esquema de pesquisa de
autismo recomendado por la Academia Americana de Pediatría a los 18 y 24
meses. 58
CONCLUSIONES
Los hallazgos de los autores sugieren que vacunarse con Tdap durante el embarazo no se asocia
con un mayor riesgo de TEA en niños. Futuros estudios con años de
nacimiento adicionales y un seguimiento más largo pueden agregar
evidencia científica sobre la vacunación con Tdap durante el embarazo y
el TEA en la descendencia.
Los autores proporcionaron evidencia que
apoya la recomendación del CCPI para vacunar a las embarazadas para
proteger a los bebés vulnerables, que tienen mayor riesgo de
hospitalización y muerte tras la infección por tos ferina.
Comentario:
- La vacunación de mujeres embarazas
plantea un desafío para asegurar la seguridad en cuanto a eventos
adversos relacionados con las vacunas, tanto en la mujer como en el niño
por nacer.
- El presente estudio determinó que la vacunación prenatal con Tdap no se asocia con un aumento del riesgo de TEA en los niños.
- Los autores apoyan la recomendación de vacunar a la mujer embarazada como la forma más eficaz de proteger a los niños pequeños que son los que tienen mayor riesgo de morir ante una infección por pertussis.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa
