Déficit de sueño y riesgo cardiometabólico

Déficit de sueño y riesgo cardiometabólico

Dormir menos de 7 hs cada noche se asocia con aumento de la morbimortalidad, sobre todo aquella debida a enfermedades cardiovascularesAutor: Tobaldini E, Fiorelli E, Solbiati M, Nature Reviews Cardiology 08 noviembre 2018

 Resumen

• El sueño de corta duración influye considerablemente sobre la salud. Esta corta duración del sueño puede ser consecuencia de los hábitos de vida, de factores ambientales o de un trastorno del sueño, como el insomnio o un trastorno respiratorio del sueño.
   
• La corta duración del sueño se asocia con el aumento de la morbimortalidad, debida principalmente a enfermedades cardiovasculares, entre otras la enfermedad coronaria, arritmias e hipertensión.
   
• Se han propuesto varios mecanismos biológicos como vínculo posible entre la corta duración del sueño y estas enfermedades, como la participación del sistema neurovegetativo, la función endotelial, la regulación metabólica, la inflamación y el sistema de la coagulación.

Introducción
Tres instituciones especializadas (US National Sleep Foundation, American Academy of Sleep Medicine, y Sleep Research Society) informan que la duración apropiada del sueño para adultos es de 7 - 9 hs cada noche. Sin embargo, esta indicación no se corresponde con la vida real, ya que aproximadamente el 35% de la población general duerme ≤6 h por noche y el 29,5% duerme 7 hs cada noche.
El sueño insuficiente es un problema sanitario prevalente en los países desarrollados.
En este artículo, los autores adoptaron la clasificación propuesta por Grandner y col. (Véase cuadro 1)
Cuadro 1 | Definiciones de la terminología del sueño de corta duración

• Sueño de corta duración: tiempo habitual de sueño de ≤6 hs • Privación de sueño: restricción aguda de sueño en el marco del laboratorio - Privación total del sueño: eliminación total del sueño durante ≥24 hs - Privación parcial del sueño: hasta 5 hs de sueño cada noche - Pérdida del sueño: restricción de las horas de sueño en relación con las horas de sueño habituales • Sueño insuficiente: cuando la reducción de las horas de sueño se acompaña con resultados desfavorables

Además, el término “agudo” se emplea habitualmente con referencia al sueño de corta duración durante 1–2 días, mientras que “crónico” se refiere a períodos más prolongados.
El sueño de corta duración puede ser el resultado de los hábitos de vida, tales como horarios de trabajo prolongados o la costumbre de emplear dispositivos electrónicos antes de dormir. Esto es de importancia máxima en la población de adolescentes y jóvenes, que tienen más necesidad de sueño (9–10 hs por noche) que los adultos, pero que en general duermen poco.
La segunda causa de corta duración del sueño es la presencia de un trastorno del sueño. Los trastornos del sueño son muy frecuentes entre la población general.
- El insomnio es la dificultad para iniciar o mantener el sueño, asociado con disfunción durante el día, en presencia de oportunidad y circunstancias adecuadas para dormir. Su prevalencia es del 10–15% entre la población general.
- Los trastornos respiratorios del sueño, que comprenden la apnea obstructiva del sueño (AOS), la apnea central del sueño y los trastornos de hipoventilación relacionados con el sueño, tienen una prevalencia de alrededor del 20–30% en los hombres y del 15% en las mujeres.
Cierta evidencia sugiere que el sueño de corta duración y la disminución de la calidad del sueño se asocian con mayor incidencia de enfermedades cardiovasculares y trastornos metabólicos.
La mayoría de la evidencia clínica proviene de estudios transversales, de modo que no está confirmada la inferencia causal entre la corta duración del sueño y el riesgo de enfermedad cardiovascular, pero la evidencia experimental apoya esta hipótesis.
En este artículo los autores se centran sobre los efectos generales del sueño de corta duración, sin tener en cuenta los trastornos específicos del sueño.

Mecanismos fisiopatológicos

La privación aguda del sueño tiene efectos importantes sobre los parámetros hemodinámicos y neurovegetativos

Una dificultad importante al evaluar los efectos del sueño de corta duración es la gran heterogeneidad de los protocolos experimentales, que a veces conducen a resultados discutibles.
A la inversa, los estudios demográficos tienen limitaciones debido a factores de confusión individuales e interindividuales, como la etnia, el sexo, la genética, el ambiente y las condiciones sociales.
Además, en los estudios demográficos, la duración y la calidad del sueño con frecuencia son referidas por el paciente y no son evaluadas objetivamente con dispositivos como la actigrafía o la polisomnografía. El empleo de ambos probablemente sea lo mejor porque miden dimensiones diferentes y complementarias del sueño.
La mayoría de los estudios experimentales sobre la privación del sueño mostraron el aumento de la actividad neurovegetativa, un estado inflamatorio y protrombótico y alteración de la función metabólica y endocrina.
> Inflamación
La inflamación es uno de los mecanismos intermedios más importantes involucrados en la aparición de enfermedades cardiovasculares. Actualmente se sabe que es un proceso complejo en el que participan la sobrexpresión de varias moléculas de adhesión, quimiocinas, citocinas y factores de crecimiento, que son centrales para la aparición de aterosclerosis.
Además, se demostraron niveles altos de biomarcadores proinflamatorios en la obesidad y en otros trastornos relacionados con aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular. En consecuencia, se propuso que el estado proinflamatorio es un posible mecanismo que subyace al aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular en personas con corta duración del sueño.
Se halló aumento de los valores de RNAm y de la producción de IL-6 y factor de necrosis tumoral, en monocitos tras una sola noche de privación parcial del sueño (sueño limitado a 4 hs). Los valores de estas citocinas siguieron altos aún tras una noche de recuperación.
En un estudio que evaluó el efecto de privación total aguda del sueño en el marco del mundo real, los autores evaluaron varios biomarcadores inflamatorios en el plasma de residentes médicos después de una noche de guardia y hallaron aumento del interferón gama (IFNγ) sin cambios de IL-2, IL-10 y TNF.
El valor de IL-6 parece tener un patrón circadiano y relacionarse negativamente con la cantidad de sueño de la noche anterior. La privación aguda de sueño afecta el patón circadiano de la secreción de IL-6 y produce sobresecreción diurna y subsecreción nocturna
La proteína C-reactiva (PCR), un reactivo de fase aguda sintetizado en el hígado principalmente bajo el control de IL-6, ha sido muy estudiada como factor pronóstico de episodios cardiovasculares. Varios estudios hallaron aumento de los valores de PCR tras la privación parcial de sueño.
Otros estudios concuerdan en que hay un estado proinflamatorio tras la privación parcial y total de sueño, que podría producir aumento del estrés oxidativo, disfunción endotelial, liberación de factores protrombóticos y, por lo tanto, aumento de la aterosclerosis.
Aún no están dilucidados los mecanismos que subyacen a la presencia de un estado inflamatorio tras la poca duración del sueño, pero es posible que participe el aumento de la actividad simpática.
> Estrés oxidativo y disfunción endotelial.
El estrés oxidativo es otro mecanismo presunto subyacente al aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular asociado con el sueño de corta duración. Las especies reactivas del oxígeno (ERO) afectan la contractilidad miocárdica, desencadenan arritmias e inducen remodelado cardíaco a través de señales hipertrofiantes, apoptosis y necrosis.
Las ERO son esenciales para varias funciones celulares vasculares, pero cuando los valores de ERO son excesivos pueden desencadenar enfermedad vascular a través de daño oxidativo directo e irreversible.
Varios factores vasoactivos, entre ellos la endotelina 1, el óxido nítrico y la prostaciclina, participan en el mantenimiento de la homeostasis vascular. El aumento de los valores de endotelina 1 se informó en adultos con sueño de poca duración.
Además, se observó disminución de la reactividad vascular dependiente del endotelio e independiente del mismo tras la privación aguda total de sueño, asociado con aumento de los valores de la molécula de adhesión intercelular 1, que es un marcador de activación endotelial e IL-6, que inhibe la relajación dependiente del endotelio en la que interviene el óxido nítrico.
> Estado protrombótico
Se demostró aumento del riesgo de enfermedad coronaria (EC) en pacientes con aumento de los valores de d-dímero, factor VIII de coagulación, factor de von Willebrand y fibrinógeno.
Los biomarcadores protrombóticos se han estudiado menos que los biomarcadores inflamatorios en poblaciones con interrupción del sueño, pero sin trastornos del mismo.
El aumento de los valores de marcadores protrombóticos podría reflejar un estado inflamatorio que provoque disfunción endotelial y aterosclerosis, haciendo que la relación causal entre EC y marcadores protrombóticos sea menos clara.
> Sistema nervioso neurovegetativo

La exposición crónica al sueño de corta duración en el mundo real genera sobreactividad simpática continua

El SNNV ha sido muy investigado como posible mecanismo de aumento de riesgo de enfermedad cardiovascular tras la privación de sueño. Casi todos los datos indican el aumento de la actividad simpática tras la privación aguda parcial o total de sueño o la fragmentación del mismo.
La reducción de la variabilidad total, un marcador de la capacidad del sistema cardiovascular para responder a los factores estresantes, así como el desplazamiento del equilibrio simpaticovagal hacia la predominancia simpática se comunicaron tras la privación total de sueño durante toda una noche.
Este y otros estudios demostraron que la privación aguda del sueño tiene efectos importantes sobre los parámetros hemodinámicos y neurovegetativos.
La exposición crónica al sueño de corta duración en el mundo real genera sobreactividad simpática continua, con las consecuencias cardiovasculares conocidas.
Varios estudios realizados con trabajadores por turnos informan un desequilibrio simpaticovagal en estos trabajadores, con predominancia simpática durante el día que trabajaban.
El aumento del tono simpático es un factor de riesgo cardiovascular independiente. Varios mecanismos intermedios participan en la asociación con arritmia, hipertensión, EC e insuficiencia cardíaca. Por ejemplo, el desequilibrio simpático vagal podría generar disfunción endotelial, que es de enorme importancia en el desarrollo de las enfermedades cardiovasculares.
La disminución de la vasodilatación dependiente del endotelio se asocia con aumento de la modulación cardíaca y simpática periférica.
Más aún, se consideró una relación entre el desequilibrio neurovegetativo y el aumento de la respuesta inflamatoria y estos dos mecanismos podrían colaborar en el aumento del riesgo cardiovascular tras el sueño de corta duración.
Por lo tanto, se podría suponer que el desequilibrio neurovegetativo informado tras la privación aguda total o parcial del sueño podría atenuar el control del SNNV sobre la inflamación y generar así un estado proinflamatorio.
> Funciones metabólicas y endocrinas
Varios estudios epidemiológicos sugirieron una asociación entre el sueño de corta duración y el aumento de riesgo de sufrir 2 diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y obesidad. El sueño y los ritmos circadianos son fundamentales para regular las funciones metabólicas y endocrinas.
Las hormonas leptina y grelina, que participan en el control de la saciedad y el hambre, fueron estudiadas en relación con la duración del sueño.
El sueño de duración breve parece estar asociado con la disminución de los valores de leptina y el aumento de los valores de grelina, generando aumento del hambre, que puede llevar al mayor consumo de comida chatarra y a una creciente incidencia de obesidad de aquellos que duermen poco en relación con los que duermen lo necesario.
Además, la privación de sueño puede reducir la sensibilidad a los estímulos endógenos que aumentan el gasto de energía y por lo tanto causar aumento de peso.
La fragmentación del sueño, según se mostró, induce resistencia a la insulina a través de la activación de las vías inflamatorias y el estrés oxidativo. La inflamación actúa como un mecanismo intermedio que genera varios cambios metabólicos.
Estudios en seres humanos confirmaron datos de estudios en animales: tras la privación parcial de sueño se demostró aumento de la glucemia, en respuesta tanto a la prueba intravenosa de tolerancia a la glucosa como al desayuno y disminución de la respuesta a la insulina

En adolescentes, el sueño de corta duración se asocia significativamente con aumento de la resistencia a la insulina, con distribución centrípeta de la grasa y disminución de la sensibilidad a la insulina.

Más aún, la privación de sueño tiene efecto sobre los valores posprandiales del péptido 1 tipo glucagón, una incretina que disminuye los valores de la glucemia al mejorar la secreción de insulina.
Más aún, la privación de sueño disminuye los valores plasmáticos de la globulina fijadora de hormonas sexuales y aumenta los de cortisol, sin cambios significativos en los valores de corticotropina. Todas estas alteraciones inducen resistencia a la insulina y predisponen al mayor riesgo de DMT2.
Las alteraciones en las vías relacionadas con los lípidos son otro mecanismo que se estudió como posible causa de aumento del riesgo cardiovascular debido a la insuficiente duración del sueño.
Los lípidos se caracterizan por disminución del colesterol LDL en la fase aguda tras la privación parcial del sueño (4 hs por noche durante cinco noches) y por la disminución del colesterol HDL tras la exposición prolongada a sueño insuficiente sueño referida por los pacientes.
Los investigadores propusieron que el LDL bajo en la fase aguda tras la privación de sueño podría ser una adaptación a un estado inflamatorio.
Si los cambios metabólicos mencionados son persistentes, pueden generar aumento del riesgo de obesidad, hipercolesterolemia, síndrome metabólico y diabetes y contribuir así al aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares en aquellos que duermen poco.

Sueño breve y enfermedades cardiovasculares

El sueño se reconoce cada vez más como muy importante para la salud y la prevención de enfermedades.
Un metanálisis con >5 millones de participantes de 153 estudios mostró que el sueño de corta duración se asoció significativamente con aumento de la morbilidad y la mortalidad por todas las causas (riesgo relativo (RR) 1,12, intervalo de confianza (IC) del 95% 1,08–1,16).
En especial, el sueño insuficiente aumentó el riesgo relativo de contraer diabetes, hipertensión, obesidad, EC y otras enfermedades cardiovasculares. Además, la duración del sueño <6 hs se asocia linealmente con aumento de la mortalidad.
> Hipertensión
La asociación entre el sueño de corta duración y el desarrollo de hipertensión, aún en ausencia de un trastorno del sueño definido, se mostró en estudios transversales y epidemiológicos. Varios metanálisis también apoyan esta asociación. Cuanto más corta sea la duración del sueño, mayor la asociación con hipertensión
La mayor parte de la evidencia epidemiológica se basa sobre la duración del sueño referida por los pacientes y solo pocos estudios evaluaron la asociación entre la duración del sueño medida objetivamente y la hipertensión.
Las intervenciones para extender y mejorar el sueño, si están apoyadas por estudios aleatorizados, controlados, podrían ser un nuevo objetivo en la prevención y el tratamiento de la hipertensión.
> Función cardíaca y arritmias
Estudios experimentales en seres humanos mostraron que una noche sin dormir puede inducir cambios en las propiedades funcionales y eléctricas del corazón, incluso en un corazón sano. No dormir indujo disfunción diastólica subclínica del ventrículo izquierdo y reducción in the early diastolic strain rate de la aurícula izquierda en ausencia de alteración funcional.
Además, en jóvenes sanos, la privación de sueño puede aumentar el intervalo QT y el retraso electromecánico inter e intraauricular, lo que sugiere que la privación de sueño podría afectar la función de la aurícula izquierda y favorecer la aparición de arritmias como la fibrilación auricular.
En el entorno clínico, la interrupción del sueño y la consiguiente pérdida de sueño se asoció con aumento de la ectopia ventricular y mayor frecuencia de paro cardíaco en una población de pacientes hospitalizados.
> Enfermedad coronaria
El sueño de corta duración se asocia con riesgo significativo de sufrir EC. Los factores fisiopatológicos que participan en el origen de la EC, como la hiperactivación del sistema nervioso simpático, el estrés oxidativo, la inflamación, la disfunción endotelial y el estado protrombótico, son los mismos que son afectados por la privación de sueño, por lo tanto esta asociación es muy factible.
El estudio Whitehall II, un importante estudio prospectivo, reclutó >10.000 personas en Londres, RU, de 35–55 años y los controló durante una media de 15 años. Se obtuvieron datos sobre los episodios mortales y no mortales de EC (como infarto de miocardio y angina de pecho). Los pacientes con sueño de corta duración tuvieron el mayor riesgo de EC y este efecto fue mayor en personas con trastornos del sueño.
La incidencia de episodios de EC mortales y no mortales es mayor en las personas que duermen <7 hs o >8 hs por noche. Igualmente, la incidencia de EC fue mayor en personas que dormían ≤6 hs por noche o en aquellos que dormían ≥10 hs por noche, en relación con aquellos que dormían 7 hs por noche, lo que indica una relación en forma de U entre la duración del sueño y la EC.
El estudio SOLID-TIMI 52 demostró en 13.026 pacientes reclutados ≤30 días después de un síndrome coronario agudo que aquellos que dormían < 6 hs por noche tenían un 29% más de riesgo de episodios cardíacos importantes que los que dormían más tiempo.
En resumen, aunque se emplearon diferentes poblaciones y diferentes métodos para evaluar la duración del sueño, la mayor parte de la evidencia apoya el concepto de que la poca duración del sueño se asocia con aumento del riesgo de EC y que este riesgo es mucho mayor si se asocia con sueño de mala calidad.
> Diabetes mellitus
En la última década hubo un interés creciente en los posibles efectos perjudiciales de la corta duración del sueño sobre el riesgo de sufrir diabetes. Varios estudios mostraron una relación evidente entre la corta duración del sueño y la intolerancia a la glucosa.
Un metanálisis de estudios que evaluaron los efectos de la privación parcial de sueño sobre la ingesta y el gasto de energía informó que la privación de sueño se asocia con aumento de la ingesta de energía sin cambios en el gasto de energía, lo que conduce al equilibrio positivo de energía, que podría tener relación con el desarrollo de DMT2 y el sobrepeso o la obesidad.
Un estudio longitudinal con 1899 personas con prediabetes que habían finalizado un programa de intervención en los hábitos de vida mostró que la corta duración del sueño (≤6 hs por noche) se asoció con aumento del riesgo de DMT2.
El sueño de corta duración a menudo se asocia con conductas poco saludables, como poca actividad física y mucho tiempo dedicado a mirar TV. Todos estos se pueden considerar factores de riesgo de DMT2, especialmente cuando se agrupan juntos.
La actividad física es muy importante en este contexto, ya que la pérdida de sueño reduce la cantidad y la calidad de la actividad física en pacientes con DMT2, y quienes duermen poco realizan menos actividades diarias, pasan menos tiempo haciendo ejercicio intenso y son más sedentarios que los individuos de control. Todas estas conductas negativas son importantes para vincular el sueño de corta duración con la diabetes
> Obesidad y síndrome metabólico

El efecto más importante de dormir poco en niños y adolescentes es el aumento de peso

La poca duración del sueño tiene efectos negativos sobre el equilibrio de energía, con desregulación de la secreción de insulina y de los receptores hipotalámicos de insulina sobre los sistemas de leptina y grelina, que parecen estar desregulados y sobre el gasto global de energía, con aumento de peso debido a la reducción del gasto de energía y de la actividad física.
Con respecto a los niños y adolescentes, se recomienda que duerman aproximadamente 8–10 hs por noche. Sin embargo, por varios motivos, entre otros el empleo de dispositivos electrónicos justo antes de dormir o durante la noche, la corta duración del sueño se ha transformado en un problema importante en esta población, con varias consecuencias.
El efecto más importante de dormir poco en niños y adolescentes es el aumento de peso, con el consiguiente desarrollo de enfermedades asociadas con sobrepeso y obesidad.
Uno de los motivos por los que los niños que duermen poco son más proclives a la obesidad es la modificación de los hábitos alimentarios y físicos. Estos niños cambian sus hábitos alimentarios, con conductas caracterizadas por antojos por alguna comida y consumo de alimentos ricos en hidratos de carbono y de alimentos con alto índice glucémico, especialmente postres y dulces.
La duración breve del sueño también tiene efectos importantes sobre la actividad física. Varios estudios sugirieron que los niños que duermen poco no solo tienen un IMC mayor y más grasa corporal, sino que son más sedentarios y menos activos físicamente que los que tienen suficientes horas de sueño.

En adultos, la relación entre la corta duración del sueño y la obesidad y el síndrome metabólico está bien establecida.

Con esta evidencia, no es sorprendente que la corta duración del sueño se asocie con aumento del riesgo de síndrome metabólico y gran circunferencia de cintura, junto con valores altos de triglicéridos en ayunas.
Algunos estudios investigaron los posibles efectos favorables del sueño sobre el sobrepeso y la obesidad. La mejoría de la calidad del sueño puede aumentar en un 33% el éxito con que se desciende de peso. Debido a este motivo el sueño se ha propuesto como un factor de riesgo muy importante a considerar en la prevención y el tratamiento de la obesidad.
Cuando la duración del sueño aumenta en el contexto del mundo real, el deseo de alimentos muy calóricos disminuye en adultos jóvenes que habitualmente duermen poco.
Asimismo, una población con obesidad que dormía <6,5 hs por noche, mostró deficiencias neurocognitivas considerables que se revirtieron parcialmente al mejorar el sueño.

Conclusiones

La corta duración del sueño es un problema sanitario global. Varios estudios mostraron que se asocia con alteraciones de la homeostasis y varios de los mecanismos que participan son los mismos que se asocian con varias enfermedades cardiovasculares.
Aunque no se ha confirmado una inferencia causal entre la escasa duración del sueño y el riesgo de enfermedad cardiovascular, la literatura médica apoya el vínculo entre la duración breve del sueño y la diabetes, la obesidad y las enfermedades cardiovasculares.
Por lo tanto se debe considerar al sueño como un factor de riesgo modificable para la salud, especialmente para las enfermedades cardiovasculares y metabólicas.
Los médicos, en especial clínicos y cardiólogos, deben tener conciencia de los problemas del sueño y las situaciones de posible pérdida de sueño en relación con el riesgo de enfermedades cardiometabólicas. Sin embargo, existen solo unos pocos estudios pequeños acerca del efecto de la mejoría del sueño sobre los resultados cardiovasculares.
Las investigaciones a futuro se deberían centrar sobre intervenciones terapéuticas para mejorar el sueño. Si están avaladas por la evidencia, la intervención sobre el sueño podría ser una estrategia preventiva importante y sencilla con efectos beneficiosos potenciales sobre la salud global de un individuo.
Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

Fiebre aguda en zonas tropicales y subtropicales

Fiebre aguda en zonas tropicales y subtropicales

Ante el paciente de zonas tropicales que consulta con fiebre aguda sin síntomas localizados se debe pensar en la fiebre aguda indiferenciada. Este artículo nos proporciona una actualización sobre el temaAutor: Autores Bhargava A, Ralph R, Chatterjee B, et al BMJ 2018;363

Resumen En los pacientes de zonas tropicales que llegan a la consulta con fiebre aguda sin síntomas localizados se debe pensar en paludismo, dengue, fiebre intestinal, tifus de los matorrales y leptospirosis.   Para el diagnóstico es conveniente una estrategia escalonada. La anamnesis y el examen físico pueden proporcionar información esencial. Se deben tener en cuenta las posibles exposiciones y los factores de riesgo, el cuadro clínico y los datos de los estudios complementarios (análisis para paludismo, hemograma completo).   Para las EFIA con características clínicas presuntamente bacterianas es prudente iniciar tratamiento precoz con antibióticos mientras se aguardan los estudios complementarios. Infecciones como las rickettsiosis y la leptospirosis progresan rápidamente y la demora en el tratamiento puede aumentar su gravedad y mortalidad.

Las enfermedades febriles indiferenciadas agudas se caracterizan por fiebre de menos de dos semanas de duración sin síntomas específicos de ningún órgano al inicio. A veces comienzan con cefalea, escalofríos y mialgia.
Más tarde se pueden afectar órganos específicos. Las EFIA abarcan desde una enfermedad leve y autolimitada hasta una enfermedad progresiva potencialmente mortal. La mortalidad es del 12% en pacientes hospitalizados gravemente enfermos en regiones tropicales.
Las EFIA se clasifican en enfermedades palúdicas y no palúdicas con ayuda del microscopio o análisis diagnósticos rápidos para paludismo. La superposición de las características epidemiológicas y clínicas a menudo dificulta el diagnóstico.
El interés se centra más en las EFIA no palúdicas debido a la disminución del paludismo en muchas regiones del mundo. Estas son responsables del 20-50% de todas las fiebres en los niños mayores de cinco años y en los adultos en Asia y África.
La confirmación por los estudios complementarios es difícil, al contrario de lo que ocurre con el paludismo y el dengue. Las recomendaciones actuales no se ocupan integralmente de las infecciones indiferenciadas, lo que puede provocar el empleo indiscriminado de antipalúdicos y antibióticos.

Causas de las EFIA no palúdicas

Estudios de Asia y África indican que las infecciones por arbovirus (17,5% de las enfermedades febriles graves), las infecciones bacterianas del torrente circulatorio (principalmente la fiebre entérica) (10,5%), y las zoonosis bacterianas como la leptospirosis y las rickettsiosis (4,0% cada una) son causas importantes de las EFIA no palúdicas.
La fiebre entérica afecta a 11,9 millones de personas por año en Asia y África. Más de un millón de casos de leptospirosis y otro tanto de tifus de los matorrales se producen anualmente en todo el mundo
El siguiente cuadro muestra las EFIA frecuentes y sus causas.

Cuadro1: Los cinco grupos principales que causan enfermedades febriles indiferenciadas agudas

Paludismo—Incluye el paludismo debido a Plasmodium falciparum, P vivax, Povale, P malariae, P knowlesi. Infeciones por arbovirus—Dengue, chikungunya, encefalitis japonesa, Zika, fiebre amarilla. Fiebre entérica—Debida a Salmonella enterica serovar e infecciones por Typhi y Paratyphi A, B, C. Infecciones por Espiroquetas—Como leptospirosis y fiebre recurrente transmitida pro garrapatas y piojos. Infecciones por Rickettsias—entre ellas el tifus de los matorrales, el tifus murino y las fiebres maculosas.

Son infecciones más raras las fiebres hemorrágicas virales, como la enfermedad por el virus del Ébola, la fiebre de Lassa en África y la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo (FHCC) con distribución más amplia.
Recientemente se comprobaron brotes de esta última, también llamada virus asiático del Ébola en Pakistán e India con alta mortalidad. El reconocimiento precoz de estas enfermedades es importante, ya que causan alta mortalidad y se diseminan rápidamente.

Diagnóstico

Es conveniente seguir una estrategia escalonada para sintetizar la información sobre los antecedentes y la epidemiología. La anamnesis y el examen físico cuidadoso pueden proporcionar claves esenciales. Los médicos en zonas con acceso limitado a pruebas diagnósticas tendrán que confiar solo en estos para formular un diagnóstico probable y comenzar el tratamiento. Véase la figura

En el paso 1 se debe considerar el factor estacional porque algunas infecciones son más frecuentes durante la estación de las lluvias.
Dentro de las zonas que se consideran endémicas, la epidemiología de las EFIA continúa evolucionando. El tifus de los matorrales y la leptospirosis, que antes se consideraban enfermedades rurales, ahora afectan también a las poblaciones urbanas.
Los parques urbanos y las inundaciones en villas y barrios pobres han surgido como factores de riesgo para estas enfermedades.
El dengue, antes considerado una enfermedad urbana, se observa cada vez más en zonas rurales y periurbanas en India. La melioidosis es una causa importante de sepsis extrahospitalaria en el norte de Tailandia y de Australia, y actualmente es endémica en muchos países del subcontinente indio, Asia del este y África subsahariana.

Posibles exposiciones

Es necesario interrogar sobre:
• Picaduras de insectos o mosquitos, responsables de la transmisión de varias infecciones (paludismo, dengue, chikungunya, Zika, FHCC, tifus de los matorrales, tifus murino, rickettsiosis exantemática, fiebre recurrente).
• Consumo de alimentos y agua contaminada, responsables de la fiebre intestinal. .
• Contacto con líquidos corporales o productos de animales o agua y tierra contaminadas, a través de excoriaciones de la piel o las conjuntivas, vinculados con la leptospirosis.
• Caminar descalzo, trabajar en arrozales, inundaciones en zonas urbanas, que son factores de riesgo del tifus de los matorrales y la leptospirosis. En las zonas rurales pueden coexistir los riesgos de exposición a múltiples vectores.

Inicio, duración y características de la fiebre y la enfermedad

 El dengue tiene un curso autolimitado con fiebre que dura hasta 7-12 días

Las características de la fiebre pueden cambiar debido a la acción de medicamentos antifebriles como paracetamol e ibuprofeno, pero a veces pueden ser típicas de una infección específica.
• El paludismo, las infecciones por arbovirus, el tifus de los matorrales y la leptospirosis tienen un comienzo abrupto y pueden progresar rápidamente a complicaciones en la primera semana. En el paludismo debido a Plasmodium vivax or P ovale se observa día por medio un pico en la temperatura
• La fiebre intestinal es de comienzo más insidioso. La fiebre >39°C durante más de tres días con dolor abdominal y diarrea o constipación sugiere fiebre intestinal.
• El dengue tiene un curso autolimitado con fiebre que dura hasta 7-12 días.
• La fiebre de la gripe clásicamente dura tres días, pero puede persistir hasta ocho días.
• La fiebre puede estar ausente o ser solo febrícula en la infección por Zika.
• Las borreliosis tropicales causan fiebre recurrente que dura 3-5 días entre períodos afebriles de 4-10 días.

Factores relacionados con el paciente

La edad, las enfermedades concomitantes, la inmunosupresión y el embarazo pueden contribuir a estrechar el diagnóstico diferencial y también afectar la evolución.
Por ejemplo, los pacientes con diabetes tienen mayor riesgo de melioidosis. La bacteriemia debida a la Salmonella no tifoidea, la tuberculosis diseminada y las micosis profundas se observan con mayor frecuencia en adultos con infección por VIH.
La inmunosupresión relacionada con el embarazo genera mayor gravedad de las infecciones, en especial con el paludismo por P. falciparum.
Examen físico
Evaluar la gravedad de la enfermedad
Se deben buscar signos de enfermedad grave (cuadro 2) que indican la necesidad de hospitalización urgente.
Cuadro 2: Signos de alarma en pacientes con enfermedades febriles indiferenciadas agudas que indican la necesidad de hospitalización y tratamiento urgentes

• Postración—Incapaz de pararse, sentarse o caminar sin apoyo • Temperatura—Hiperpirexia (temperatura >41.5°C) o hipotermia (temperatura <36°C) o escalofríos • Postración—Incapaz de pararse, sentarse o caminar sin apoyo • Temperatura—Hiperpirexia (temperatura >41.5°C) o hipotermia (temperatura <36°C) o escalofríos • Respiración—Disnea, frecuencia respiratoria >22 respiraciones/minuto,cianosis, saturación de oxígeno arterial <92% con aire ambiental • Circulación—Presión arterial sistólica <100 mm Hg, extremidades frías y húmedas, relleno capilar >3 segundos • Neurológicos—Alteración del estado mental (escala de coma de Glasgow <13), convulsiones, signos meníngeos (rigidez de nuca y signo de Kernig) • Dolor abdominal—Vómitos intensos o persistentes • Palidez conjuntival o palmar intensa  • Ictericia en el examen de la esclerótica  • Petequias o púrpura • Hemorragia—Nasal, de encías o de los sitios de venopuntura; hematemesis, melena

> Descartar las infecciones circunscritas

Evaluar a los pacientes con fiebre, infección especialmente grave, tanto para infecciones circunscritas como para EFIA. La gripe se puede confundir con las EFIA ya que la fiebre y la mialgia pueden desviar la atención de los síntomas respiratorios, que quizás estén ausentes en los adultos mayores. Las complicaciones de las EFIA también pueden imitar a las infecciones circunscritas—como el paludismo por P. falciparum (encefalitis), el tifus de los matorrales (neumonía grave), o la leptospirosis con ictericia (infecciones hepatobiliares).
> Buscar indicios diagnósticos de las EFIA
Ciertos signos en el examen físico ayudan a limitar los diagnósticos diferenciales. Estos signos, de estar presentes solos o en combinación con otros, indican una probabilidad de moderada a alta de una EFIA en especial.
El tifus de los matorrales produce una lesión cutánea característica—una escara — que se observa en el 17-57% de los pacientes según informes de India y en el 56-86% de los pacientes en informes de otras regiones asiáticas. Examine cuello, tórax, axilas, abdomen e ingles en busca de estas lesiones que no son dolorosas ni pruriginosas.

Fig 2 Escara abdominal. Obsérvese la úlcera en sacabocados característica con una escara negra en el centro
Una lesión similar en un paciente con enfermedad más leve en África sugiere la fiebre africana por picadura de garrapata, observada con frecuencia en viajeros que vuelven de las reservas de caza. La falta de dolor y edema en las escaras debidas a la infección por rickettsias las distinguen de aquella de causas más raras, como tularemia, ántrax, o tripanosomiasis del África oriental.
La sufusión conjuntival (ojos rojos y edema sin exudado) y la hemorragia, ictericia y fuerte dolor con la palpación muscular sugieren leptospirosis. También se observa conjuntivitis no purulenta con frecuencia en la infección por el virus Zika. .
El exantema y/o la poliartritis sugieren infecciones arbovirales como dengue, Zika o chikungunya. En la infección por virus Zika, aparece un exantema maculopapular en el primer día, con distribución cefalocaudal y acompañado de prurito intenso, que empeora al dormir.
En cambio, el exantema del dengue aparece primero en el tronco alrededor de cinco días después del inicio de la fiebre. La artritis simétrica de las pequeñas articulaciones con edema es típica de la chikungunya.
A la inversa, ciertos signos excluyen una enfermedad en especial. Por ejemplo, un exantema o adenopatías es muy improbable en el paludismo. Asimismo, las adenopatías son infrecuentes en la fiebre intestinal. La ictericia con fiebre alta hace menos probable el diagnóstico de hepatitis viral y en cambio sugiere leptospirosis u otras EFIA con compromiso hepático.

Los primeros exámenes

En zonas endémicas se debe pedir un hemograma completo, análisis de orina, y microscopía del frotis y/o una prueba diagnóstica rápida para paludismo en todos los pacientes con fiebre. El examen de orina puede revelar infección urinaria, a veces asintomática en mujeres y ancianos.
Las pruebas de función hepática y renal y los estudios por imágenes (radiografía y ecografía) son útiles en pacientes con síntomas delimitados y en pacientes graves, para detectar complicaciones. Según el diagnóstico presunto se pedirán análisis confirmatorios para infecciones específicas.
Las infecciones por espiroquetas y rickettsias se confirman por la demostración de una seroconversión de la IgM (aparición de IgM en muestras tomadas alrededor de 10 días después de la muestra anterior), o la cuadriplicación del valor de IgG en un par de muestras con por lo menos dos semanas de intervalo entre ellas.
Esto impide su empleo en la toma de decisiones inmediata. Estas pruebas tienen limitaciones en la disponibilidad y la sensibilidad. Por ejemplo, la sensibilidad del hemocultivo y la PCR son más altas en la primera semana. La especificidad de las pruebas serológicas se afecta por las reacciones cruzadas entre los agentes patógenos y por la persistencia de anticuerpos IgM tras las infecciones.
En la práctica entonces no hay certeza diagnóstica ante una EFIA no palúdica. La demostración de anticuerpos IgM en una sola muestra en la fase aguda contribuye cuando mucho a un “diagnóstico probable” de leptospirosis y tifus de los matorrales.

Complicaciones

El paludismo, el tifus de los matorrales y la leptospirosis pueden progresar rápidamente a la disfunción multiorgánica dentro de la primera semana. El tifus de los matorrales y la leptospirosis graves se pueden manifestar como neumonía bilateral o hemorragia pulmonar respectivamente y evolucionar al síndrome de dificultad respiratoria aguda.
El tifus de los matorrales es una causa importante de fiebre en mujeres embarazadas en Asia y se asocia con altas tasas de abortos espontáneos (17%) y mala evolución del recién nacido (42%).
El dengue habitualmente se resuelve en una semana. Las complicaciones como shock o hemorragia se producen 3-5 días después del inicio de la fiebre.
La fiebre intestinal tiene inicio subagudo con complicaciones como encefalopatía, perforación intestinal y hemorragia solo en la segunda o tercera semana de la enfermedad.
Sin tratamiento, el índice de letalidad es del 2,49% en la fiebre intestinal, del
0 al 39,7% en la leptospirosis ictérica y del 0 al 33% en el tifus de los matorrales.

Tratamiento

> Pacientes estables
Los pacientes estables sin señales de alarma no necesitan hospitalización. Aquellos con diagnóstico confirmado de malaria o dengue se tratarán según las guías nacionales.
Para las EFIA con características clínicas presuntamente bacterianas es prudente iniciar tratamiento precoz con antibióticos mientras se aguardan los exámenes complementarios o estos no están disponibles. Infecciones como las rickettsiosis y la leptospirosis progresan rápidamente y la demora en el tratamiento puede aumentar su gravedad y mortalidad.
En zonas que son coendémicas para rickettsiosis y leptospirosis, especialmente en el sudeste asiático, la doxiciclina es una opción apropiada. La azitromicina oral es eficaz para la fiebre intestinal sin complicaciones, el tifus de los matorrales, la leptospirosis y la fiebre recurrente. La doxiciclina oral no se aconseja durante el embarazo.
> Pacientes graves
Estos pacientes se deben hospitalizar inmediatamente. El tratamiento empírico con una cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona) por vía parenteral junto con doxiciclina o azitromicina es apropiado mientras se aguarda la confirmación diagnóstica.
La ceftriaxona es para la fiebre intestinal y la leptospirosis; la doxiciclina para las rickettsiosis. Esta combinación también es apropiada para las EFIA complicadas por neumonía o por el síndrome de dificultad respiratoria aguda, la encefalopatía y la afectación hepática y no es necesario modificar la dosis en la insuficiencia renal y la insuficiencia multiorgánica.
También se la puede administrar en pacientes ante la sospecha o el diagnóstico de paludismo grave, además del artesunato intravenoso.
Es importante conocer las características locales de la resistencia. Por ejemplo, se documentó fiebre tifoidea resistente a varios ATB en Pakistán desde 2016, por lo que se deben emplear carbapenems o azitromicina. Además, las características locales de las enfermedades orientan las opciones terapéuticas.
Por ejemplo, en pacientes con EFIA seguida por una neumonía grave, si hay una epidemia de gripe sería prudente agregar oseltamivir hasta que se confirme la gripe con pruebas de antígenos o prueba rápida de PCR. En zonas donde la melioidosis es común, ceftazidima o meropenem pueden ser una opción inicial apropiada.
> Continuación del tratamiento
La respuesta de la fiebre a los antibióticos varía: las infecciones por Rickettsias suelen responder dentro de las 48 horas, mientras que puede tardar hasta una semana en la fiebre intestinal y más aún en la melioidosis
. Los resultados del hemocultivo o de las pruebas serológicas confirmarán el diagnóstico y orientar el tratamiento.
Aunque la fiebre responda al tratamiento empírico, una nueva muestra varias semanas después demostrará la seroconversión de la IgM o la cuadriplicación de los valores para confirmar el diagnóstico. Este se debe reconsiderar si la fiebre persiste tras la antibioticoterapia apropiada.
Resumen y comentario objetivo: Ricardo Ferreira